安慰劑效應（placeboeffect）使我們耳熟能詳，但對反安慰劑效應（noceboeffect）了解不多。簡(jiǎn)單地說(shuō)，反安慰劑效應就是當對一件事情的消極預期過(guò)于強烈，可能怕什么來(lái)什么。藥物處方也會(huì )帶來(lái)強烈的反安慰劑效應。如果患者對副作用的消極預期過(guò)強，可能會(huì )導致這種副作用的出現。在心血管治療領(lǐng)域，他汀和β受體阻滯劑就是個(gè)例子。

　　他汀

　　對于他汀相關(guān)肌肉癥狀目前還存在較多的爭論。隨機對照試驗（RCT）中，當患者不知道自己服用的是他汀還是安慰劑時(shí)，兩組患者報告的肌肉相關(guān)不良事件發(fā)生率幾乎相同[1-3]。而在觀(guān)察性研究中，患者報告的他汀相關(guān)肌肉癥狀往往要比RCT中高的多[4，5]。

　　作為一名執業(yè)醫生，我一直覺(jué)得事實(shí)更接近觀(guān)察性研究的數據。然而，最近《柳葉刀》雜志上發(fā)表的ASCOT-LLA研究[6]告訴我自己的認識可能是錯誤的，簡(jiǎn)直是毀三觀(guān)。這項研究發(fā)現，他汀相關(guān)肌肉癥狀可能并非來(lái)自肌肉，而是源于大腦。

　　ASCOT-LLA試驗發(fā)現隨機雙盲階段患者報告的肌肉相關(guān)不良事件發(fā)生率低于非盲法非隨機階段，差異有統計學(xué)意義（HR1.41，CI1.10–1.79；P=0.006）。也就是說(shuō)，他汀治療所伴隨的肌肉相關(guān)不良事件大多數與他汀本身無(wú)關(guān)，而是由反安慰劑效應引起的。

　　GAUSS-3試驗[7]也是一項兩階段隨機試驗，針對他汀不耐受患者設置了一個(gè)盲法的阿托伐他汀重啟階段。這項RCT中，略高于1/4的患者報告服用安慰劑時(shí)出現肌肉癥狀。

　　β受體阻滯劑

　　同樣，反安慰劑效應也沒(méi)有放過(guò)β受體阻滯劑。有些患者服用β受體阻滯劑時(shí)會(huì )認為將要出現增重、疲勞和短氣等不良反應。男性可能還會(huì )擔心出現陽(yáng)痿。但事實(shí)上，β受體阻滯劑的許多不良反應也源自反安慰劑效應。

　　2013年英國的研究者發(fā)表的一篇系統綜述[8]對13項盲法RCT進(jìn)行了匯總分析，15，000名心衰患者被隨機分配到β受體阻滯劑或安慰劑組。研究發(fā)現，在33種副作用中有28種在β受體阻滯劑組并沒(méi)有比安慰劑組更常見(jiàn)，包括頭痛、陽(yáng)痿、體重增加、低血壓和短氣等；而β受體阻滯劑組中抑郁的發(fā)生率更低（P<0.01）；眩暈等副作用在β受體阻滯劑組比安慰劑組更常見(jiàn)。。

　　同樣，2002年發(fā)表的一項Meta分析[9]納入了15項β受體阻滯劑相關(guān)試驗，結果顯示，β受體阻滯劑并沒(méi)有顯著(zhù)增加疲勞、性功能障礙和抑郁癥風(fēng)險。

　　除了藥物，還有……

　　除了藥物，還有其他的因素也會(huì )帶來(lái)「反安慰劑效應」，比如讓無(wú)癥狀的房顫變成有癥狀的房顫。

　　我遇到一名患者，之前沒(méi)有房顫，一次就診時(shí)我發(fā)現他的心電圖提示房顫。于是我問(wèn)他感覺(jué)怎么樣，他非?？隙ǖ卣f(shuō)“很好”。“真的很好嗎？你的心電圖顯示是房顫”。這時(shí)，患者已經(jīng)不像一開(kāi)始那樣自信心爆棚了。剩下的時(shí)間我一直在安撫他。然而并沒(méi)有什么卵用。幾周后，患者打電話(huà)過(guò)來(lái)說(shuō)自己疲勞、氣短。他的新癥狀有兩個(gè)可能的解釋?zhuān)悍款澅旧硪鸬?，或者是反安慰劑效應。這種情況我遇到不止一次了，我更認為是后者。

　　聊一聊「反安慰劑效應」

　　“Nocebo”（反安慰劑）一詞來(lái)源于拉丁文“Ishallharm”[我將受到傷害]，又名消極安慰劑或陰性安慰劑（negativeplacebo），最初由Kennedy在1961年提出，用以描述一種與安慰劑（placebo，Ishallplease）性質(zhì)完全相反的效應[10]。對結果的消極預期可以引起反安慰劑效應，并產(chǎn)生相應的生理變化。2011年《科學(xué)-轉化醫學(xué)》雜志發(fā)表了英國牛津大學(xué)的一項研究，證實(shí)安慰劑與反安慰劑效應確可對大腦的某一特定區域產(chǎn)生作用，并對最終療效產(chǎn)生積極或消極的影響。

　　反安慰劑效應在臨床治療和現實(shí)生活中普遍存在。在臨床中，當患者對治療或者藥物持懷疑態(tài)度時(shí)可能出現反安慰劑效應，從而增加不良反應和/或降低治療效果，有的患者還可能發(fā)生暈厥甚至猝死。2002年《美國醫學(xué)會(huì )雜志》發(fā)表的一篇文章也提出，反安慰劑效應可能是引起某些藥物不良反應的真正原因。有數據顯示，大約有60%的癌癥病人在接受化療之前就會(huì )感到惡心，這也是“反安慰劑效應”在作怪。

　　反安慰劑效應常常將醫生置于兩難境地。我們在處方時(shí)必須提前告訴患者藥物可能帶來(lái)的副作用，但有時(shí)卻會(huì )增加副作用的幾率和強度。盡管如此，我們還是應該努力減小反安慰劑效應，和患者交流時(shí)恰如其分的組織語(yǔ)言，最大程度地確保醫患雙方的安全。

　　反安慰劑效應和安慰劑效應完美地證實(shí)了WilliamOsler在1892年所提出觀(guān)點(diǎn)的正確性——好的醫生治療的是疾病，然而偉大的醫生治療的是得病的患者。我們應該更關(guān)注“人”，而不僅僅是“病”。