未來(lái)，癌癥檢測或許不再需要手術(shù)活檢或穿刺活檢了，一種名為液體活檢的新血液檢測方法正在改變癌癥的診斷和治療。

不久前，一項刊登在國際醫學(xué)期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》上的研究報告中，來(lái)自中國香港中文大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現，液體活檢技術(shù)能夠幫助增強癌癥的早期診斷，而且有望改善患者的生存率。目前，香港的醫生正在頭頸癌中進(jìn)行該技術(shù)的嘗試。

液體活檢血液檢測技術(shù)曾被《麻省理工大學(xué)科技評論》評選為“2015年十大突破技術(shù)”，如今再次變得炙手可熱，入選世界經(jīng)濟論壇評出的“2017年度全球十大新興技術(shù)榜單”。

到底什么是液體活檢？?jì)H憑一管血就真的能夠檢測癌癥嗎？

一種非侵入性診斷方法

說(shuō)到“活檢”，大多數人首先想到的就是“穿刺”和“手術(shù)”，然而隨著(zhù)傳統的組織活檢技術(shù)對腫瘤的深入研究，其弊端日漸暴露。比如，組織活檢只能反映高異質(zhì)性惡性腫瘤的局部組織，晚期惡性腫瘤患者的檢測組織不宜獲取，且不適合反復取材及易產(chǎn)生并發(fā)癥等。

因此，一種能夠全面及時(shí)獲得腫瘤細胞或組織生物信息的非侵入性診斷方法——液體活檢，其深入研究在精準醫療領(lǐng)域具有突破性的意義。

癌癥的形成是個(gè)長(cháng)期的過(guò)程，在細胞剛剛發(fā)生癌變但卻還沒(méi)有形成癌灶之前，就會(huì )在體液中產(chǎn)生一些游離的“破壞分子”。液體活檢就是指通過(guò)非侵入性取樣，如血液、唾液、尿液等，利用高通量測序技術(shù)、過(guò)濾、捕獲或富集體內腫瘤細胞的基因組信息，把握住癌癥的蛛絲馬跡，從而對疾病進(jìn)行動(dòng)態(tài)的觀(guān)察和治療，是一種突破性的革新技術(shù)。

目前，液體活檢的四種主要腫瘤來(lái)源的生物標志物分別是循環(huán)腫瘤細胞（CTCs）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體和循環(huán)RNA。

CTCs為實(shí)體瘤或轉移灶脫落進(jìn)入外周血的腫瘤細胞，經(jīng)歷了上皮間質(zhì)轉化的循環(huán)，具有出色的流動(dòng)性和侵襲性，易于黏附于血管壁并穿越，進(jìn)而導致癌細胞的轉移和擴散，側重于細胞病理，適用于病情監測、判斷預后。

ctDNA指的是能夠緊跟人體血液循環(huán)系統的DNA片段，側重基因層面，易于獲取突變信息，適用于早期診斷、耐藥檢測等。目前對ctDNA的分析包括定性和定量?jì)煞N，定性分析包括檢測基因突變、融合、缺失、插入、重排、甲基化等，定量分析則是測定ctDNA在血液的含量。

外泌體是直徑在30~100納米范圍內的微小胞外囊泡，不但可以協(xié)助腫瘤細胞逃離人體免疫系統的監視，為腫瘤細胞的轉移擴散指引方向，還能夠為腫瘤細胞提供生長(cháng)環(huán)境。

近期，液體活檢再添新成員，最新研究證實(shí)能夠利用檢測循環(huán)血栓細胞中吸收的腫瘤RNA來(lái)診斷非小細胞肺癌。這幾類(lèi)載體含有豐富的基因組和蛋白質(zhì)組等信息，均為我們研究腫瘤細胞的特性提供了條件，作為早期診斷、復發(fā)監測、耐藥監測、患者病情檢測的重要參考依據。

精準醫療實(shí)現未癌先知

與傳統的穿刺組織活檢相比，液體活檢具有諸多不可比擬的優(yōu)勢。

第一是精準，該技術(shù)可以直接獲得腫瘤基因組信息，同時(shí)用于指導后續靶向治療；第二是全面連續，避免腫瘤異質(zhì)性帶來(lái)的取樣局限；第三是無(wú)創(chuàng )方便，重復性好，不僅降低了活檢導致的不良反應，還可以多次取材；第四是多種基因聯(lián)合篩查可以提高特異度和敏感度；第五是實(shí)時(shí)判斷療效，能夠隨腫瘤的發(fā)展態(tài)勢及時(shí)調整治療方案。

目前，液體活檢研究的適應癥已經(jīng)涉及肝癌、胃癌、肺癌、結腸癌、前列腺癌、乳腺癌、食道癌等。

德國康斯坦茨大學(xué)生物系研究人員通過(guò)對比健康人和結腸癌患者血清中的DNA水平發(fā)現，結腸癌患者的ctDNA水平明顯高于健康人。而來(lái)自德國累斯頓大學(xué)醫院的研究人員則對不同分期結腸癌患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現，SEPT9基因異常甲基化對結腸癌診斷的敏感度為72%~90%，特異度為88%~90%。來(lái)自美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )的科研人員則發(fā)現，用抗EGFR抗體藥物治療轉移性結直腸癌時(shí)，當檢測出KRAS12或13號密碼子基因突變時(shí)，可利用EGFR單抗進(jìn)行有效治療。

另外，ctDNA最成熟的應用就是廣為人知的無(wú)創(chuàng )產(chǎn)前基因檢測，利用抽取孕婦靜脈血分析胎兒游離的片段DNA，推斷胎兒患唐氏綜合征的可能性，進(jìn)而選擇適時(shí)終止妊娠。

德國杜伊斯堡埃森大學(xué)婦產(chǎn)科醫生在研究轉移性乳腺癌患者外周血中CTCs時(shí)發(fā)現，Twist1、蛋白激酶B以及磷脂酰肌醇-3激酶α等EMT（上皮間充質(zhì)轉化）相關(guān)的分子標志物都有不同程度的高表達。

希臘克里特大學(xué)醫學(xué)院腫瘤細胞生物學(xué)實(shí)驗室研究者Papadaki等通過(guò)免疫熒光共定位分析發(fā)現，乙醛脫氫酶（ALDH）和Twist蛋白在不同時(shí)段的乳腺癌中表達水平也有所差異，在早期乳腺癌患者的CTCs中，ALDH1呈現陰性，Twist多陰性并且主要定位于胞質(zhì)，但當乳腺癌發(fā)展到晚期且轉移的患者CTCs中，ALDH1呈現陽(yáng)性，Twist主要定位于細胞核中，并且兩者傾向于定位在同一細胞內。

另外，miRNA可以用于區分肺癌和正常組織，小細胞癌和非小細胞癌，腺癌和鱗狀細胞癌，可作為檢測疾病復發(fā)的早期潛在生物標志物。美國第七波實(shí)驗室就曾報道過(guò)，非小細胞肺癌患者和健康對照組的miR-21、miR-126、miR-210和miR-486-5-p的敏感性和特異性分別為86%和96%。

潛在檢測主力軍

未癌先知，精準醫療，安全無(wú)創(chuàng )，液體活檢的優(yōu)勢使其在癌癥的早篩和診斷、療效評估、復發(fā)和轉移風(fēng)險評估、耐藥性與腫瘤異質(zhì)性臨床研究中具有廣闊的應用前景。

雖然液體活檢技術(shù)還處于科研層面，檢測標準尚未統一，臨床應用還在探索階段，但美國最大金融服務(wù)機構之一摩根大通預計，液體活檢在全球市場(chǎng)潛力為230億美元；高盛預計液體活檢在美國的市場(chǎng)潛力可達到140億美元，并預測該市場(chǎng)需要5~15年可以趨向成熟。

如今，很多科研單位和企業(yè)已投身該領(lǐng)域，未來(lái)，液體活檢技術(shù)必將推動(dòng)癌癥靶向治療的發(fā)展，實(shí)現從靜態(tài)向動(dòng)態(tài)、從定性向定量、從獨立單基因向多基因聯(lián)合檢測的轉變，有極大的潛力成為臨床檢測大軍的主力，在實(shí)現腫瘤的早期篩查診斷、分期分級、療效與預后評價(jià)、腫瘤異質(zhì)性與抗藥性檢測等方面發(fā)揮價(jià)值。