9月4日，我國數以萬(wàn)計的晚期結直腸癌患者終于迎來(lái)了一款療效確切的新型抗血管生成靶向藥物——呋喹替尼（Fruquintinib）。

從李進(jìn)教授與秦叔逵教授領(lǐng)銜發(fā)表在JAMA上的III期臨床研究結果來(lái)看[1]，呋喹替尼將患者的中位生存時(shí)間延長(cháng)了41%，疾病中位無(wú)進(jìn)展生存期延長(cháng)106%，這是目前改善晚期結直腸癌患者三線(xiàn)治療生存期最長(cháng)的數據之一。

“兵馬未動(dòng)糧草先行。”

腫瘤在生長(cháng)和擴張的過(guò)程中也深諳這個(gè)道理。

早在1907年，腫瘤學(xué)家E.Goldmann就在《柳葉刀》發(fā)表論文[1]，描述了腫瘤血管的特征：它們四處擴張，生長(cháng)速度快，排列不規則。這是科學(xué)家首次注意到腫瘤里的血管。

不過(guò)當時(shí)科學(xué)家并不清楚，腫瘤血管的這種行為與腫瘤的生長(cháng)是否有關(guān)。即使到了1927年，腫瘤學(xué)家LewisWH認為，血管的生成不是腫瘤生長(cháng)的決定性因素，只不過(guò)是腫瘤影響了血管的生長(cháng)[2]。

在人類(lèi)對癌癥的認知史上，Ide等人在1939年首次指出，腫瘤能夠釋放特定的生長(cháng)因子，刺激血管生長(cháng)[3]。1945年，Algire和Chalkley第一次意識到，腫瘤可以影響宿主毛細血管的生長(cháng)方向[4]。他們認為，腫瘤的生長(cháng)與內在的血管網(wǎng)絡(luò )的發(fā)展密切相關(guān)。

具有里程碑意義的那篇文章發(fā)表于1971年。哈佛醫學(xué)院的教授JudahFolkman在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上提出全新的理論，他認為腫瘤生長(cháng)依賴(lài)于血管生成，是腫瘤“喚醒”了血管內皮細胞，并讓它們加速分裂，促進(jìn)腫瘤以每天1毫米的速度生長(cháng)[5]。

更具有劃時(shí)代意義的是，他在文章中還創(chuàng )新性地提出了“腫瘤抗血管生成”這一術(shù)語(yǔ)。此后，Folkman的這篇文章開(kāi)啟了當今生物醫學(xué)研究的新紀元，改寫(xiě)了癌癥治療的歷史。截止目前，他的這篇論文被引用高達1.3萬(wàn)余次，是腫瘤領(lǐng)域引用頻次最高的論文之一。

20世紀80到90年代，科學(xué)家們先后證明腫瘤細胞分泌VEGF，并由此激活VEGF/VEGFR這條促進(jìn)血管生成的重要信號通路。

現在我們已經(jīng)知道，VEGF/VEGFR通過(guò)刺激內皮細胞增殖，遷移和增強新血管形成來(lái)介導血管生成[6]。癌基因的激活[7]或抑癌基因的失活[7]，以及腫瘤微環(huán)境的缺氧和葡萄糖水平的變化[9]，都會(huì )刺激腫瘤細胞分泌VEGF。當VEGF與血管內皮細胞上的受體VEGFR結合之后，血管生成就發(fā)動(dòng)了。

大量的研究表明，腫瘤細胞表達與分泌VEGF的水平，與肺癌[10]、胃癌[11]、結腸癌[12]等癌癥的預后密切相關(guān)。

21世紀初期，針對VEGF/VEGFR的“抗血管生成”的療法嶄露頭角：阻斷VEGF和VEGFR的結合或直接抑制VEGFR受體的激酶活性，從而阻斷VEGF/VEGFR通路的激活。常用藥物有兩種，抗體藥物和小分子抑制劑；前者阻斷VEGF和VEGFR的結合，而后者是VEGFR受體的激酶活性抑制劑。

2004年，貝伐單抗（Bevacizumab）成為首個(gè)獲得FDA批準的抗血管生成抑制劑，也是目前最成功的抗血管生成單抗類(lèi)藥物。

盡管如此，貝伐單抗在臨床應用中也有一些局限性，例如，它不是一款全人源的抗體藥物，有一定的免疫原性；它需要通過(guò)靜脈給藥，患者的依從性受限；和其他抗體藥物一樣，價(jià)格也在一定程度上阻礙了它在臨床上的可及性。

研發(fā)可以口服的小分子藥物，成為彌補抗體類(lèi)藥物不足的方法之一。

我們會(huì )看到，繼貝伐單抗后，一些靶向VEGFR這個(gè)靶點(diǎn)的小分子TKI，如舒尼替尼、索拉非尼、瑞格非尼和帕唑帕尼應運而生。

“小分子藥物有口服方便的優(yōu)點(diǎn)，但目前已上市的此類(lèi)VEGFR小分子抑制劑，多在抑制VEGFR的同時(shí)，因選擇性欠佳而對其他無(wú)關(guān)的靶點(diǎn)也有一定的抑制作用，因此帶來(lái)的脫靶毒性對藥物的耐受性和安全性均有影響。”在禮來(lái)中國首席醫學(xué)官遲海東博士看來(lái)，“此類(lèi)藥物患者的依從性和耐受性，長(cháng)期足量給藥的情況仍不能讓人滿(mǎn)意的。因此繼續研發(fā)新型的選擇性高，結合力強的小分子VEGFR抑制劑有很強的臨床需求。”

2005年，蘇慰國博士加入和記黃埔醫藥。彼時(shí)，中國原研藥的創(chuàng )新領(lǐng)域幾乎一片空白。為中國的患者開(kāi)發(fā)質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的原研藥，成為眾多制藥人的目標。

蘇慰國博士（現任和記黃埔醫藥執行副總裁兼首席科學(xué)官）

蘇慰國博士帶領(lǐng)的團隊選擇了已經(jīng)研究的非常成熟的VEGF/VEGFR通路，并綜合研發(fā)成本以及國內的研發(fā)狀況，大膽認為：靶向VEGF/VEGFR通路的小分子抑制劑還大有可為。

在分析了VEGFR蛋白的分子結構以及激酶活性之后，蘇慰國博士的科研團隊從中選擇了若干他們當時(shí)認為有前景的結合位點(diǎn)，進(jìn)而展開(kāi)一系列研究、設計、合成，并篩選能夠與之結合的小分子化合物。在篩選的過(guò)程中，一個(gè)編號為HMPL-013的小分子引起了研究人員的注意，它對VEGFR蛋白表現出了出人意料的特異性高親和力。

這個(gè)小分子就是后來(lái)為人熟知的呋喹替尼。

在多達253個(gè)激酶的檢測中，研究人員確定呋喹替尼對VEGFR家族的VEGFR1、2、3的激酶活性抑制率IC50分別為33nmol/L、35nmol/L和0.5nmol/L。即使把呋喹替尼的濃度提高，它對其他激酶的活性仍沒(méi)有表現出顯著(zhù)的抑制[13]。除了生化實(shí)驗，細胞實(shí)驗結果也再次證實(shí)呋喹替尼對VEGFR激酶活性的抑制是高度選擇性的。

更讓研究人員感到振奮的是，呋喹替尼在結腸腺癌（HT-29）、非小細胞肺癌（NSCLC;NCI-H460）、腎透明細胞癌（Caki-1）和胃癌（BGC823）的小鼠異種移植模型上，表現出明顯的抗血管生成作用和抗腫瘤活性[13]。而且，在I期臨床試驗中，研究人員也觀(guān)察到了呋喹替尼在多種實(shí)體瘤中的抗腫瘤活性[14]。

同時(shí)，研究人員還從I期臨床研究中確定了呋喹替尼的安全用藥方案：每日一次性口服4mg，或者前三周每日一次性口服5mg，然后停一周[14]。

至此，呋喹替尼的安全的用藥劑量已經(jīng)敲定。接下來(lái)就需要開(kāi)展驗證其有效性的II期臨床研究了。

“在啟動(dòng)第一個(gè)適應癥的臨床研究時(shí)，我們首先要做的是控制風(fēng)險，在研究了大量抗血管生成的科學(xué)和臨床研究數據之后，我們決定把腸癌作為呋喹替尼的首個(gè)適應癥。”蘇慰國博士坦率地說(shuō)，“而且有研究表明，抗血管生成藥物在腸癌的早期臨床研究中出現的療效，對大型III期臨床研究有很好的預測作用。”

就在這個(gè)時(shí)期，跨國制藥企業(yè)禮來(lái)參與到了呋喹替尼的研發(fā)中。

實(shí)際上，禮來(lái)與和記黃埔醫藥的合作是從2007年開(kāi)始的，真正參與到呋喹替尼的臨床研究是2013年簽訂的合作協(xié)議。

禮來(lái)中國首席醫學(xué)官遲海東博士是當年參與評價(jià)呋喹替尼的盡責審核小組成員之一，當時(shí)，和記黃埔醫藥剛剛完成了呋喹替尼的I期研究。其臨床前數據顯示出了高親和力和和高選擇性的特點(diǎn)，I期臨床研究的數據也顯示出了單藥抗腫瘤活性。

遲海東博士告訴我們，審核小組對呋喹替尼的早期數據進(jìn)行了詳盡的評價(jià)，為了明確其單藥抗腫瘤活性，禮來(lái)還邀請了第三方影像學(xué)專(zhuān)家對患者腫瘤評估的CT、磁共振的結果進(jìn)行來(lái)了獨立驗證，反復確認了結果的可靠性。最終，呋喹替尼的數據給了他們信心。

2013年10月，禮來(lái)與和記黃埔醫藥正式簽署協(xié)議，共同致力于新型靶向小分子抗癌藥物呋喹替尼在中國大陸的研發(fā)、注冊和營(yíng)銷(xiāo)。

中國本土制藥企業(yè)與跨國制藥企業(yè)之間的一種全新的合作模式就這樣誕生了。

在禮來(lái)與和記黃埔醫藥的合作過(guò)程中，建立了一個(gè)完整的質(zhì)量管理體系，用于指導呋喹替尼的II期和III期臨床研究的成功，以保證研究在高質(zhì)量的把控下完成。

2017年，呋喹替尼治療晚期腸癌的II期臨床數據發(fā)布[15]。71名晚期腸癌患者參與了臨床研究，47名患者接受了呋喹替尼的治療，24名患者接受了安慰劑的治療。呋喹替尼組的中位無(wú)進(jìn)展生存期和中位總生存時(shí)間分別為4.73個(gè)月和7.72個(gè)月，對照組分別為0.99個(gè)月和5.52個(gè)月。呋喹替尼治療晚期腸癌效果非常顯著(zhù)。

為了保證II期臨床數據的質(zhì)量，研究團隊找了第三方影像團隊重新確認了研究數據。再次肯定了呋喹替尼的療效。

這也讓外界對正在進(jìn)行中的III期臨床研究結果充滿(mǎn)了期待。

2017年，李進(jìn)教授在A(yíng)SCO年會(huì )上，口頭報告了呋喹替尼的III期臨床研究FRESCO的主要結果，引起國際腫瘤學(xué)界的廣泛關(guān)注。會(huì )后，JAMA雜志主編主動(dòng)向李進(jìn)教授發(fā)出了約稿邀請。

2018年6月27日，由李進(jìn)教授與秦叔逵教授領(lǐng)銜，國內28家醫院參與完成的晚期結直腸癌III期臨床研究成果，成功登陸國際頂級醫學(xué)期刊JAMA。

FRESCO是一個(gè)雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究。在2014年12月到2016年5月之間，一共篩選了519位18至75周歲之間、二線(xiàn)及以上標準化療失敗的轉移性結直腸癌患者。最后，一共有416位轉移性腸癌患者參與了臨床研究，患者平均年齡54.6歲，161名女性。

所有患者以2：1的比例，隨機分成2組，試驗組278名患者，接受口服呋喹替尼治療，另外138名患者接受安慰劑治療，兩組均聯(lián)合最佳支持治療。

每個(gè)療程28天，患者每天接受一次治療，持續治療21天，然后停藥休息7天。后續就按照28天的周期輪回，直到患者病情進(jìn)展，或者無(wú)法忍受藥物的毒性等，停止用藥。整個(gè)研究的數據采集一直持續到2017年1月17日，共有404名（97.1%）患者完成了試驗。

結果顯示：呋喹替尼組的患者中位生存期為9.3個(gè)月，與安慰劑組為6.6個(gè)月相比，延長(cháng)41%，患者的死亡風(fēng)險降低35%；呋喹替尼組的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期3.7個(gè)月，與安慰劑組為1.8個(gè)月相比，延長(cháng)106%，患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險降低74%。

呋喹替尼還展現了良好的耐受性，最常見(jiàn)的3-4級不良反應為高血壓，手足皮膚反應等，而3-4級肝臟毒性和安慰劑組沒(méi)有差異。

除了以上生存獲益外，研究人員還在亞組分析中有一個(gè)讓人驚喜的發(fā)現：那些之前接受過(guò)抗EGFR或VEGF單克隆抗體藥物治療的患者，也能從呋喹替尼的治療中獲益。

“一開(kāi)始接觸呋喹替尼的時(shí)候，我們信心其實(shí)不是很足，因為市面上已經(jīng)有索拉菲尼、舒尼替尼和瑞格非尼等藥物了。”李進(jìn)說(shuō)，“不過(guò)，當呋喹替尼的I期臨床研究結束之后，我們發(fā)現它的效能和毒副作用，與國際上的同類(lèi)產(chǎn)品相比，有很大的優(yōu)勢。”

在國際范圍內，脫落率是評價(jià)臨床研究可靠性以及臨床研究質(zhì)量的一個(gè)重要指標。一般情況下，大家都認為10%是劃分臨床研究質(zhì)量的那條線(xiàn)，脫落率高于10%的臨床研究，所獲得的臨床研究結論可能存在一定的問(wèn)題。

“呋喹替尼的III期臨床研究脫落率只有1.8%，在全球范圍內都是非常領(lǐng)先的。”李進(jìn)說(shuō)，“我希望呋喹替尼的臨床研究能夠成為中國新藥臨床研究的標桿。”

在李進(jìn)教授看來(lái)，呋喹替尼的III期臨床研究之所以能夠得到國際同行的認可，并被刊登在國際頂尖臨床醫學(xué)雜志上，主要是因為呋喹替尼的療效好、耐受良好，以及臨床研究質(zhì)量控制得非常好。

結腸直腸癌是全球第三大癌癥，僅2015年就造成80多萬(wàn)人死亡[16]。自2000年以來(lái)，中國結直腸癌的年發(fā)病率和死亡率穩步上升。2015年，我國有37.6萬(wàn)人被確診為結直腸癌，有19.1萬(wàn)結直腸癌患者死亡[17]。

氟尿嘧啶與亞葉酸鈣聯(lián)合伊立替康[18]或奧沙利鉑[19]是治療轉移性結直腸癌的標準化療方案之一[20，21]。“一旦一線(xiàn)和二線(xiàn)化療失效，對于體質(zhì)狀況比較好的患者而言，可選的三線(xiàn)治療方案非常有限。“李進(jìn)教授說(shuō)。

“呋喹替尼的出現，讓晚期腸癌患者多了一個(gè)更好的選擇，我們將會(huì )持續致力于中國的腫瘤事業(yè)，造福更多的腫瘤患者。“禮來(lái)中國抗腫瘤產(chǎn)品事業(yè)部副總裁錢(qián)江先生說(shuō)。

當然，前期的臨床研究已經(jīng)顯示，抑制血管生成的呋喹替尼可以治療的不僅僅是腸癌這一種實(shí)體瘤。今年年初，由陸舜教授牽頭呋喹替尼用于三線(xiàn)治療“晚期非鱗狀非小細胞肺癌”的II期臨床研究結果發(fā)布[22]，呋喹替尼也表現出非常好的效果，該項研究結果被JCO評為2018年度最佳胸部腫瘤論文，目前III期臨床研究正在進(jìn)行中。

此外，抗血管生成的藥物在近兩年再次引起人們關(guān)注的一個(gè)重要原因是：隨著(zhù)免疫治療的全面發(fā)展，越來(lái)越多的臨床研究表明，免疫檢查點(diǎn)抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合使用，會(huì )起到很好的抗癌效果。而且研究人員在肺癌[23]、肝癌[24]中都觀(guān)察到這種聯(lián)合治療獲益的現象。

如此看來(lái)，呋喹替尼在免疫治療時(shí)代，可能還會(huì )發(fā)揮更大的作用。