腫瘤的治療近年來(lái)進(jìn)步很大，從手術(shù)、放化療，到靶向治療、免疫治療，患者存活率是越來(lái)越高。這也讓腫瘤的復發(fā)的問(wèn)題更重要了，像乳腺癌，就有62%的死亡是發(fā)生在手術(shù)后5年之后的[1]。畢竟以前，原發(fā)的腫瘤就能要了病人的命，輪不到復發(fā)上場(chǎng)。

不過(guò)乖乖的待了幾年甚至幾十年后，腫瘤它怎么就突然復發(fā)了呢？冷泉港實(shí)驗室的JeanAlbrengues和MikalaEgeblad等發(fā)現，吸煙等行為導致的慢性炎癥，會(huì )引起中性粒細胞自殺式的抗感染行為，這竟意外地喚醒了在癌癥患者體內休眠數年甚至數十年的癌細胞，造成腫瘤的復發(fā)。文章發(fā)表在Science上[2]。

之前奇點(diǎn)糕介紹過(guò)，腫瘤的術(shù)后轉移復發(fā)，是手術(shù)傷口的炎癥在作怪。那腫瘤治療后的遠期復發(fā)，是不是也跟炎癥有關(guān)呢？

你別說(shuō)，似乎還真是。之前就研究發(fā)現，血漿中炎性因子C反應蛋白的濃度和乳腺癌無(wú)病生存期減少相關(guān)[3]。

在腫瘤的生長(cháng)過(guò)程中，會(huì )向血液淋巴中散布循環(huán)腫瘤細胞。這些循環(huán)腫瘤細胞或被免疫系統殺死，或長(cháng)成轉移瘤，還有一些趴在血管外面，進(jìn)入了休眠狀態(tài)。這些休眠狀態(tài)的腫瘤細胞，獲得了一種超能力，對化療不敏感，正是腫瘤復發(fā)的種子[4]。

研究人員向小鼠體內注射了熒光標記的乳腺癌細胞，一直到注射后240天，腫瘤都沒(méi)長(cháng)出來(lái)，不過(guò)在小鼠的肺中可以找到單個(gè)的，不增殖的腫瘤細胞。但如果在接種腫瘤細胞后，用脂多糖誘發(fā)肺部炎癥，2周左右就會(huì )出現肺部的轉移瘤了。

圖中紅色的是腫瘤細胞，綠色是和增殖有關(guān)的蛋白Ki67，紫色是DNA

不過(guò)炎癥是怎么喚醒休眠的腫瘤細胞的呢？研究人員首先想到的就是在炎癥中起重要作用的中性粒細胞。

中性粒細胞是人體內最多的一種白細胞，是人體抵抗感染的快速反應部隊。中性粒細胞對付感染主要有三種手段：1）吞噬，把病原菌吃下去消化掉；2）脫顆粒，向細胞外釋放殺菌酶和蛋白酶；3）中性粒細胞胞外陷阱（NET）。

NET可以說(shuō)是中性粒細胞犧牲自己釋放的終極大招。NET的產(chǎn)生首先是核膜瓦解，染色質(zhì)散開(kāi)。而后那些原本存在于分泌顆粒里的各種酶連接到散開(kāi)的染色質(zhì)上。最終，細胞膜瓦解，連著(zhù)各種酶的染色質(zhì)像一張網(wǎng)一樣撒到胞外基質(zhì)中[5]。NET的DNA骨架，一方面可以捕獲病原體，在局部提供高濃度的抗菌物質(zhì)殺死病菌，另一方面也限制了炎癥在組織間的擴散[6]。

研究人員進(jìn)一步的試驗發(fā)現，如果沒(méi)有誘導肺部炎癥，小鼠肺中中性粒細胞活動(dòng)很少，腫瘤細胞的細胞周期也完全停止，都處于G0或G1期。而誘導了肺部炎癥后，中性粒細胞的活動(dòng)大大增加，腫瘤細胞也進(jìn)入了細胞周期，各期的細胞都有。

但如果使用抗Ly6G抗體去除了中性粒細胞，誘導慢性炎癥也不會(huì )引起腫瘤生長(cháng)了。

更進(jìn)一步，研究人員在誘導慢性炎癥后，在小鼠的肺中發(fā)現了大量的中性粒細胞胞外陷阱（NET）。

NET捕獲的細菌，A、B、C分別是金黃色葡萄球菌、傷寒沙門(mén)氏菌和痢疾志賀菌

那中性粒細胞是不是就是通過(guò)NET喚醒癌細胞的呢？研究人員通過(guò)抑制NET的生成和降解NET的DNA骨架證實(shí)了這一點(diǎn)。NET就是喚醒癌細胞的罪魁禍首！

不過(guò)，抗擊感染的英雄——中性粒細胞，怎么就突然叛變革命，淪為腫瘤的幫兇了呢？NET到底是怎么喚醒腫瘤細胞的呢？

研究人員發(fā)現，NET攜帶的兩種蛋白酶，中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9），對喚醒腫瘤細胞是必需的。

在抗菌免疫中，NE可以降解細菌釋放的毒性物質(zhì)，保護機體。同時(shí)這兩種蛋白酶還都參與了炎癥中的細胞外基質(zhì)重塑，它們水解細胞外基質(zhì)產(chǎn)生的片段對中性粒細胞和單核細胞有趨化作用，可以招來(lái)更多幫手一起對抗感染[7]。

說(shuō)到細胞外基質(zhì)重塑，這可跟腫瘤轉移復發(fā)有密切關(guān)系[8]。那這是不是就是NET喚醒腫瘤細胞的機制呢？研究人員發(fā)現正是NE和MMP9水解了細胞外基質(zhì)中的層黏連蛋白，暴露出新的抗原，無(wú)意中激活了癌細胞上的整合素信號通路。這才使得休眠的腫瘤細胞開(kāi)始快速增殖，導致腫瘤復發(fā)。

而NET中的DNA骨架剛好和層黏連蛋白有很高的親和力，把這兩個(gè)蛋白酶帶到了層黏連蛋白上，充當了幫兇。

說(shuō)起肺部的慢性炎癥，最常見(jiàn)的原因恐怕就是吸煙了。之前就有研究發(fā)現，吸煙會(huì )增加乳腺癌復發(fā)的概率[9]。吸煙是不是也是通過(guò)NET引起腫瘤復發(fā)的呢？

研究人員把小鼠暴露在不同濃度的香煙煙霧中，一個(gè)月后，發(fā)現小鼠肺中的中性粒細胞數量，隨煙霧濃度升高而升高。而在煙霧濃度最高（總顆粒物濃度90mg/m3）的那組小鼠的肺中，存在大量的NET。

接下來(lái)，研究人員有檢驗了香煙煙霧能否喚醒癌細胞，結果同樣是肯定的。暴露在總顆粒物濃度90mg/m3的小鼠中，腫瘤迅速生長(cháng)。而香煙煙霧喚醒腫瘤細胞的作用，同樣可以通過(guò)抑制NET的生成阻止。

文章通訊作者M(jìn)ikalaEgeblad表示：“這些發(fā)現為阻止肺損傷后的腫瘤轉移提供了多種潛在的藥物靶點(diǎn)。”

例如，作者的團隊就針對細胞外基質(zhì)新暴露出來(lái)的抗原，開(kāi)發(fā)了一種抗體，一方面可以阻止癌細胞的蘇醒，另一方面也可以用于早期預測腫瘤復發(fā)，以便及早干預。

不復發(fā)的癌癥也就沒(méi)那么可怕了。