復旦大學(xué)附屬中山醫院胡予教授專(zhuān)訪(fǎng)

　　《國際糖尿病》：目前認為中國患者的胰島素分泌特點(diǎn)與西方人群不同，那么胰島素抵抗在中國2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展中究竟起著(zhù)什么樣的作用？

　　胡予教授：糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的2個(gè)重要機制是胰島素分泌障礙和胰島素抵抗。而胰島素分泌障礙是最為關(guān)鍵的一個(gè)機制，如果沒(méi)有胰島素分泌障礙則始終可保持血糖正常；然而隨著(zhù)生活水平的提高，胰島素抵抗在糖尿病發(fā)生發(fā)展過(guò)程當中發(fā)揮的作用越來(lái)越大，胰島素抵抗的存在使胰島素分泌相對不足明顯提前了。對于中國人而言，近年來(lái)生活水平極大的提高使中國胰島素抵抗明顯加重。另一個(gè)重要的特點(diǎn)是，與西方人群相比，我們的BMI相對較低，但有很多研究顯示，中國人群在相對低的BMI下就出現比較嚴重的胰島素抵抗，所以我們肥胖的診斷標準可能與美國人不同，美國人BMI>30kg/m2才稱(chēng)為肥胖，而我們的BMI>27kg/m2、甚至>25kg/m2可能就存在問(wèn)題。如IDF有關(guān)代謝綜合征的診斷，在亞裔人群中的診斷標準也不同，正因為中國人在低BMI時(shí)即可出現胰島素抵抗。

　　《國際糖尿病》：流行病學(xué)調查顯示，中國腹型肥胖的糖尿病患者并不少見(jiàn)，這類(lèi)患者的胰島素抵抗存在哪些特點(diǎn)，哪些是較為合適的治療靶點(diǎn)？

　　胡予教授：盡管目前中國人BMI沒(méi)有美國人那么高，但很多人都存在腹圍增加的情況。有一位世界上著(zhù)名的胰島素抵抗專(zhuān)家曾經(jīng)講過(guò)，根據一個(gè)人的腹圍可以判斷這人是否存在胰島素抵抗。腹圍增加是胰島素抵抗非常重要的一個(gè)特征，當然這一人群而言，他們改善血糖的空間也很大；消瘦的人群則與此不同，消瘦人群存在先天的胰島素分泌障礙時(shí)，則其改善血糖的空間比較小。腹型肥胖的患者有很大自我改善的空間，比如少吃多運動(dòng)等生活方式的改變對這類(lèi)人群是很重要的。腹圍減小后，可以明顯改善胰島素抵抗，胰島素抵抗的改善也可以減輕胰腺負荷，也使血糖明顯改善；甚至于許多與胰島素抵抗相關(guān)的因素，包括血壓、血脂，也會(huì )隨著(zhù)腹圍的減小或體重的下降而得到明顯改善。

　　《國際糖尿病》：不同TZDs藥物對于血脂代謝的影響是否一致，如何解釋它們之間的區別？

　　胡予教授：羅格列酮、吡格列酮是目前市場(chǎng)上應用的2種TZDs藥物。很長(cháng)一段時(shí)間以來(lái)，羅格列酮在歐美的應用很少，而在我國沒(méi)有明確禁用，FDA對其應用加了黑框。但是最近的RECORD研究顯示，羅格列酮對心血管方面的影響為陰性，所以FDA對其應用有所開(kāi)放。羅格列酮對心血管的不良作用令人擔憂(yōu)，而對于吡格列酮，人們觀(guān)察到其對心血管方面的影響是正面的。臨床試驗顯示，吡格列酮可以減少大血管事件的發(fā)生傾向。研究者分析，二者出現差異的原因有很多，其中重要的原因是這兩種藥物對血脂代謝的影響不同。吡格列酮可以降低甘油三酯、升高HDL-c、降低LDL-c，但是羅格列酮對甘油三酯及HDL-c不是正面作用，即這兩種藥物在血脂代謝方面的作用不同，這種不同可能是造成心血管方面作用不同的原因之一。盡管這兩種藥物都是PPAR-γ激動(dòng)劑，但二者為什么會(huì )產(chǎn)生這種不同？有文獻介紹，它們作用在PPAR-γ不同的位點(diǎn)上，或者是在不同的基因片段上的作用有所不同，可能是這種位點(diǎn)的不同造成二者在某些方面的作用差異。

　　《國際糖尿病》：老年糖尿病患者的降糖治療十分注重患者的安全性問(wèn)題，如何評價(jià)TZDs類(lèi)藥物在老年患者治療中的安全性？

　　胡予教授：對于老年患者而言，安全性比血糖的達標更為重要。其中，我們非常關(guān)注低血糖反應，低血糖的打擊會(huì )抵消降糖帶來(lái)的很多益處。另外，體重也是老年人很重要的一項指標。老年患者往往合并有其他系統疾病，一人多病或一人多藥，比如其心血管危險性更高，或者同時(shí)服用的藥物可能與降糖藥物發(fā)生作用。TZDs藥物會(huì )給老年人帶來(lái)很多益處：可以很好地維持β細胞功能、很少引起低血糖反應（比如與二甲雙胍或其他類(lèi)藥物聯(lián)用時(shí)低血糖較少）；但是頗受關(guān)注的是TZDs引起的水鈉潴留，因為在老年患者中心衰或潛在心衰的人群較多。有心血管基礎疾病的老年人可能存在我們沒(méi)有注意到的輕度心衰。所以，這類(lèi)人群應用TZDs時(shí)要非常關(guān)注水鈉潴留和心功能情況。心功能III期、IV期的患者沒(méi)有應用TZDs類(lèi)藥物的指征。另一方面，比較有爭議的是TZDs有關(guān)骨折方面的影響，應用TZDs的患者可以觀(guān)察到周?chē)?，即四肢外周骨而非中心骨的骨折風(fēng)險增加。因此，骨折高危風(fēng)險人群或確診骨質(zhì)疏松的患者要慎用這類(lèi)藥物。TZDs類(lèi)藥物其他方面的風(fēng)險相對較低。

　　《國際糖尿病》：現在糖尿病患者的治療強調早期干預，早期干預包含了哪些方面？它們對于T2DM患者具有怎樣的意義？

　　胡予教授：目前指南還不提倡在全民范圍進(jìn)行糖尿病早期干預，但非常提倡在IGT階段進(jìn)行早期干預。實(shí)際上，IGT與早期糖尿病是一個(gè)連續的過(guò)程，只是我們人為地將切點(diǎn)放在某個(gè)數值上而把它們分開(kāi)。臨床上一旦出現血糖升高，則意味著(zhù)β細胞功能不足以代償胰島素抵抗或機體對胰島素的需求，在這種情況下，早期干預很重要的一個(gè)目標是延緩β細胞功能的進(jìn)一步衰竭。在這個(gè)過(guò)程中，存在如DeFronzo教授提出的“八駕馬車(chē)”等很多病理生理機制，治療中多管齊下很重要，包括生活方式的干預，少吃多動(dòng)、肥胖患者減重，藥物輔助改善胰島素敏感性。另外，雖然應用這些藥物可能不會(huì )逆轉胰島β細胞功能，但可以延緩β細胞功能的進(jìn)一步衰竭。最近ADA會(huì )議上DeFronzo教授團隊的研究顯示，二甲雙胍、TZDs、艾塞那肽三聯(lián)治療可以延緩β細胞功能惡化的進(jìn)展。雖然TZD類(lèi)藥物是胰島素增敏劑，但很多研究顯示，它能明顯減慢β細胞功能的惡化，即較長(cháng)時(shí)間地維持HbA1c在某一水平，使β細胞功能曲線(xiàn)平坦下降。DeFronzo教授認為，TZDs不僅是胰島素增敏劑，還能發(fā)揮改善胰島β細胞功能的作用，至少優(yōu)于磺脲類(lèi)藥物。大部分糖尿病患者初期血糖水平尚可，在早期階段使用低血糖反應少，同時(shí)又能夠延緩疾病進(jìn)展的藥物可能是我們治療中更為重要的目標，當然我們也要關(guān)注長(cháng)期療效。在這一階段可能應用一種藥物即能較好地控制血糖，但聯(lián)合應用兩種或三種藥物可能對延緩β細胞功能衰竭的意義更大。