阿侖膦酸鈉片是骨代謝調節劑，為氨基二膦酸鹽，與骨內羥磷灰石有強親和力。能進(jìn)入骨基質(zhì)羥磷灰石晶體中，當破骨細胞溶解晶體，藥物被釋放，能抑制破骨細胞活性，并通過(guò)成骨細胞間接起抑制骨吸收作用。那么，阿侖膦酸鈉片的毒性怎樣？

阿侖膦酸鈉片主要成份為阿侖膦酸鈉，化學(xué)名稱(chēng)：（4-氨基-1-羥基亞丁基）二膦酸單鈉鹽三水合物。分子式：C4H12NNaO7P2·3H2O，分子量：325.12。

阿侖膦酸鈉片是首個(gè)獲得美國食品與藥物管理局(FDA）批準用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的雙膦酸鹽類(lèi)藥物，也是第一個(gè)被美國FDA批準用于治療男性骨質(zhì)疏松癥的藥物。

阿侖膦酸鈉片的毒理

對雌性大鼠和小鼠來(lái)說(shuō)，口服阿侖膦酸鈉的LD50值分別為552mg/kg（3256mg/m2）和966mg/kg（2898mg/m2）（相當于人類(lèi)口服劑量*27600和48300mg）。對雄性鼠，這些值要略高一些，分別為626mg/kg和1280mg/kg。而狗口服劑量達200mg/kg（4000mg/m2）仍未見(jiàn)致死作用（相當于人類(lèi)口服劑量*10000mg）。

*以患者的體重為50公斤計

慢性毒性

對大鼠和狗分別進(jìn)行的長(cháng)達一年和三年的重復劑量-毒性研究發(fā)現，阿侖膦酸鈉的相關(guān)變化有以下幾個(gè)方面：在內源性軟骨骨形成區保留了最初的松質(zhì)骨；堿性磷酸酶活性持續下降；血鈣和血磷的濃度一過(guò)性下降。這些都與阿侖膦酸鈉預期的藥理活性相關(guān)。對腎毒性最敏感的物種（如狗）出現腎毒性的劑量相當于人類(lèi)至少應用100mg。大鼠需要更高的劑量才表現出這種腎毒性。胃腸毒性只出現在嚙齒動(dòng)物。這可能是由于對黏膜的直接作用，且僅發(fā)生在劑量超過(guò)2.5mg/kg/天時(shí)。

致癌作用

動(dòng)物超劑量試驗未發(fā)現有致癌作用。

致突變作用

無(wú)論有無(wú)代謝活性，體外微生物致突變試驗未發(fā)現阿侖膦酸鈉有致突變作用。五項基因毒性研究中有四項都是純陰性結果，包括與人類(lèi)致癌可能性最直接相關(guān)的研究（體內染色體畸變試驗和微生物致突變試驗），以及大鼠和小鼠體內的致癌研究陰性結果均表明阿侖膦酸鈉對人類(lèi)沒(méi)有基因毒性或致癌的危險。

繁殖

口服給予大鼠阿侖膦酸鈉每天5mg/kg對兩性的生育和繁殖能力都沒(méi)有影響。這些研究中發(fā)現的唯一與藥物相關(guān)的影響是大鼠分娩困難。這與藥物介導的低鈣血癥直接相關(guān)，這種影響可通過(guò)給大鼠補充鈣來(lái)預防。而且，每天1.25mg/kg的劑量沒(méi)有任何影響。

生長(cháng)發(fā)育

有關(guān)生長(cháng)發(fā)育的毒性研究中，給予大鼠阿侖膦酸鈉每天25mg/kg和給予兔子每天35mg/kg均未發(fā)現有不良影響。

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（實(shí)習編輯：葉勝能）