糖的危害，奇點(diǎn)糕說(shuō)過(guò)不少了。比如不久前，奇點(diǎn)糕就介紹了高血糖下，胰島β細胞變得千瘡百孔，大量泄漏ATP，在高血糖中被活活餓死。而飲料中的果葡糖漿，也能促進(jìn)腸癌的生長(cháng)。

不過(guò)糖的危害可不止于此。在胰腺的外分泌部，糖，甚至可能是引起其癌變的原因之一。

近日，中國臺灣中央研究院的胡春美和李文華等研究發(fā)現，胰腺癌中極為常見(jiàn)的KRAS突變，竟與高血糖關(guān)系密切！高血糖引起的一系列代謝變化，讓胰腺細胞缺乏合成修復DNA的原料dNTP，KRAS突變頻率翻著(zhù)倍的往上長(cháng)。相關(guān)研究發(fā)表在CellMetabolism上[1]。

癌中之王胰腺癌，相比其它腫瘤，那可是專(zhuān)一的很，90%以上都帶有KRAS突變[2]。而這個(gè)KRAS突變，也正是驅動(dòng)胰腺細胞走上癌變這條不歸路的主力[3]。不過(guò)為何胰腺癌跟KRAS這么親密？

除了幾乎全都攜帶KRAS突變外，胰腺癌跟糖尿病的關(guān)系也極為密切。據統計，胰腺癌患者中68%都有糖尿病，相比之下肺癌、乳腺癌、前列腺癌和結直腸癌的患者中，只有20%左右有糖尿病[4]?；蛟S高血糖等代謝紊亂和KRAS突變間存在著(zhù)什么聯(lián)系？

研究人員對比了有無(wú)糖尿病的胰腺癌患者中，未癌變的胰腺組織和小腸組織，發(fā)現糖尿病患者的胰腺組織中，DNA的損傷明顯要多于無(wú)糖尿病者的，不過(guò)兩者小腸組織中的DNA損傷數量卻是相似的。

而在高脂高糖飲食誘導代謝紊亂的小鼠中，同樣發(fā)現了胰腺中DNA損傷的增加，但其它器官中卻不存在這一現象。進(jìn)一步在高糖、高谷氨酰胺或高脂環(huán)境中培養胰腺細胞的試驗顯示，只有高糖條件下，胰腺細胞中的DNA損傷才會(huì )增多，而高谷氨酰胺和高脂環(huán)境都不會(huì )損傷胰腺細胞DNA。

正是高糖造成了胰腺細胞中的DNA損傷！

不僅如此，由于KRAS致癌突變會(huì )讓細胞具有生存優(yōu)勢，高糖條件下，胰腺細胞中KRAS致癌突變頻率增加的更多。

不過(guò)高糖又是怎么造成DNA損傷的？研究人員測試了兩種最常見(jiàn)的DNA損傷途徑：活性氧（ROS）介導的氧化應激和核苷酸失衡造成的復制應激[6]。

試驗發(fā)現，高糖條件下，胰腺細胞中ROS水平?jīng)]有顯著(zhù)的變化，而脫氧核苷三磷酸（dNTP）的水平顯著(zhù)下降了，但核苷三磷酸（NTP）的水平?jīng)]有變化。向培養基中補充dNTP也能減弱高糖誘導的DNA損傷。

這個(gè)dNTP正是合成和修復DNA的原料。如果細胞中缺乏dNTP，不只DNA的合成受影響，還會(huì )有本來(lái)用于合成RNA的NTP渾水摸魚(yú)，摻入DNA中，進(jìn)而造成基因組不穩定[7]。

進(jìn)一步研究發(fā)現，高糖處理下，胰腺細胞中糖酵解中間物果糖-6-磷酸（F-6-P）的濃度升高了。而F-6-P濃度的升高，促進(jìn)了乙酰葡糖胺的合成，進(jìn)而讓細胞中許多蛋白質(zhì)都被O-乙酰葡糖胺化修飾了。

這些被O-乙酰葡糖胺化的蛋白中就包括負責脫氧核苷酸合成的核糖核苷酸還原酶（RNR）。RNR被O-乙酰葡糖胺化修飾后，活性下降，造成細胞中dNTP濃度的下降。

除此外，胰腺細胞中整體活性本就不強的磷酸果糖激酶（催化F-6-P磷酸化成果糖-1,6-二磷酸，糖酵解中的關(guān)鍵限速酶）也被O-乙酰葡糖胺化了，造成它的活性進(jìn)一步下降，抑制糖酵解，讓更多的葡萄糖去合成乙酰葡糖胺，形成了正反饋。

不過(guò)在其它細胞中，由于本身磷酸果糖激酶的活性較高，在高糖環(huán)境下并沒(méi)有出現類(lèi)似的現象。

“當胰腺細胞中有過(guò)多的葡萄糖時(shí)，就會(huì )開(kāi)始糖基化過(guò)程，影響細胞基因的修復。”論文第一作者胡春美總結到，“即使在被診斷為糖尿病之前，當血糖濃度很高時(shí)，胰腺細胞也有可能受到這樣的損害。”

糖的危害這么多，也難怪含糖飲料會(huì )增加21%的死亡風(fēng)險了。