國家對醫藥行業(yè)發(fā)展大力扶持，國內生物類(lèi)似藥的發(fā)展也跟著(zhù)呈上升趨勢。然而，同歐美發(fā)達國家相比，中國生物類(lèi)似藥的研發(fā)實(shí)力仍存在巨大差距。為了改變這種狀況，國家也從政策上大力扶持，以促進(jìn)國內生物類(lèi)似藥研發(fā)。2015年2月，CFDA發(fā)布了“生物類(lèi)似藥研發(fā)和評估技術(shù)指南(試行)”，旨在促進(jìn)生物制藥行業(yè)的健康發(fā)展。該文件詳細說(shuō)明了生物類(lèi)似藥的申請程序，注冊要求和類(lèi)別。

生物類(lèi)似藥具有一些獨特的特點(diǎn)。首先是他們的技術(shù)要求高，由于它們在細胞中生產(chǎn)，生物類(lèi)似藥的有效性和安全性可能因批次而異。因此，在開(kāi)發(fā)過(guò)程中質(zhì)量控制的關(guān)鍵技術(shù)至關(guān)重要。許多工藝步驟，包括細胞培養、產(chǎn)品加工和純化、儲存等，都會(huì )影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。因此，毫無(wú)疑問(wèn)，監管機構，尤其是歐美的監管機構，在批準之前需要進(jìn)行大量關(guān)于生物類(lèi)似藥的臨床數據分析。這最終轉化為到相對較高的生產(chǎn)成本。

生產(chǎn)成本的增加又帶來(lái)新的問(wèn)題，那就是投資風(fēng)險。生物類(lèi)似藥的研制周期越長(cháng)，成本越高，會(huì )帶來(lái)較高的投資風(fēng)險。一般來(lái)說(shuō)，成功開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似藥需要8到10年甚至更長(cháng)時(shí)間，投資或可高達2.5億美元。相比之下，化學(xué)仿制藥可能只需要3-5年，其投資成本可能在200萬(wàn)至300萬(wàn)美元之間。

目前，一大批生物制劑專(zhuān)利已經(jīng)或即將到期，包括阿達木單抗，英夫利昔單抗，依那西普，利妥昔單抗，貝伐單抗，曲妥珠單抗等。本文中重點(diǎn)介紹上述品種的國內生物類(lèi)似藥的研發(fā)情況。

1國內生物類(lèi)似藥研發(fā)現狀

Rituximab

利妥昔單抗，原研為Rituxan，最初由羅氏公司開(kāi)發(fā)。1997年和1998年，它已獲得FDA和EMA的批準。其主要適應癥是非霍奇金淋巴瘤，慢性淋巴細胞白血病和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎。目前，利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的CD20靶向治療方法之一。臨床結果表明，聯(lián)合利妥昔單抗和CHOP聯(lián)合化療可使侵襲性NHL患者的總體緩解率提高到83％，完全緩解率分別提高到76％。

到目前為止，歐盟已經(jīng)批準了兩種利妥昔單抗生物類(lèi)似藥，包括CelltrionHealthcare的Truxima和Sandoz的Rixathon和Riximyo。

2008年4月21日，羅氏的Rituxan正式進(jìn)入中國市場(chǎng)。與此同時(shí)，一大批中國生物制藥公司正在加大競爭力度。最值得注意的是復星醫藥旗下的復宏漢霖。復宏漢霖的重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液，主要適用于非霍奇金淋巴瘤、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的治療。在2018年1月29日被CDE納入優(yōu)先審查，有望成為國內首個(gè)生物類(lèi)似藥。

此外，信達生物與美國制藥巨頭EliLily共同開(kāi)發(fā)IBI301。其臨床前數據表明，在所有的主要特征，包括初級和更高級結構、異質(zhì)性、生物活性和與工藝相關(guān)的雜質(zhì)都與Rixutan高度相似。在其臨床前藥理學(xué)研究中，其藥代動(dòng)力學(xué)和毒性特征也顯示出與Rituxan的藥代動(dòng)力學(xué)和毒性特征非常相似。11月13日信達生物宣布IBI-301獲得國家藥品監督管理局(NMPA)受理的新藥上市申請。

神州細胞工程有限公司，海正藥業(yè)，他們的產(chǎn)品也都已進(jìn)入三期臨床試驗階段。

Adalimumab

阿達木單抗，原研藥為Humira，是Abbvie的明星產(chǎn)品。它連續幾年成為暢銷(xiāo)藥品，于2002年12月31日獲FDA批準，并于2003年9月8日獲得EMA批準。目前，其主要適應癥為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和強直性脊柱炎。

目前，美國FDA已經(jīng)批準了兩種阿達木單抗生物類(lèi)似藥，包括Amgen的Amjevita和BoehringerIngelheim的Cyltezo。同時(shí)，有四個(gè)在歐盟獲得批準，除了Amgevita和Cyltezo，Amgen的Solymbic和SamsungBioepis的Imraldi也被接受。

2012年2月26日，Humira進(jìn)入國內市場(chǎng)。目前，近20家中國制藥公司在研發(fā)此品種。其中，信達生物、百奧泰和海正的已經(jīng)進(jìn)入上市申請階段。

8月17日，百奧泰的阿達木單抗注射液(BAT1406)的上市申請獲得CDE承辦受理，海正藥業(yè)于9月14日發(fā)出公告的阿達木單抗(HS016)上市申請以特殊審批程序獲國家藥品監督管理局受理。信達生物11月12日宣布,國家藥品監督管理局(NMPA)已受理其在研藥物IBI303的新藥上市申請(NDA)

復宏漢霖于2017年4月29日，它宣布其阿達木單抗生物類(lèi)似藥也被批準在國內進(jìn)行臨床試驗。值得注意的是復宏漢霖并沒(méi)有將目標定位在強直性脊柱炎的指征，相反，它適用于牛皮癬。君實(shí)生物的UBP1211、正大天晴的TQ-Z2301。通化東寶、百泰生物、康寧杰瑞、華海藥業(yè)、齊魯藥業(yè)等20多家企業(yè)處于臨床前到臨床II期階段

Humira在2017年的全球銷(xiāo)售額為184.3億美元。但中國市場(chǎng)的總收入僅為3100萬(wàn)美元，不到全球市場(chǎng)的0.01％。這主要是因為其成本相對較高。然而，隨著(zhù)國內仿制者的出現，預計將會(huì )很快就會(huì )在看到阿達木單抗的使用量的激增。

Infliximab

英夫利昔單抗，原研藥品牌為Remicade，由Janssen開(kāi)發(fā)是另一種流行的抗TNF-α單克隆抗體。它分別于1998年8月和1999年8月由FDA和EMA批準。目前，它主要用于治療炎癥相關(guān)疾病，包括克羅恩病，潰瘍性結腸炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，強直性脊柱炎，銀屑病性關(guān)節炎和斑塊狀銀屑病。

到目前為止，美國僅批準了兩款英夫利昔單抗生物類(lèi)似，分別是Pfizer的Inflectra和SamsungBioepis的Renflexis。EMA已批準三款，包括Pfizer的Inflectra，Celltrion的Remsima和Samsung的Flixabi。

2017年5月17日，Remicade被CFDA正式批準上市。從那時(shí)起，國內該品種生物類(lèi)似藥的研發(fā)一直在追趕。上海百邁博制藥CMAB-008已申報生產(chǎn)并拿到批件。海正藥業(yè)的HS626處于三期臨床，在這場(chǎng)比賽相對另領(lǐng)先，其余在臨床早期階段

Etanercept

依那西普，原研藥是Enbrel，最初由Amgen開(kāi)發(fā)，是重組人TNF-α受體和人IgG-Fc的融合蛋白，于1998年11月和2000年2月分別獲FDA和EMA批準。它主要用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，幼年型類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎，銀屑病性關(guān)節炎，斑塊狀銀屑病和強迫性脊椎炎。

目前，FDA已批準Sandoz的仿制藥Erelzi，EMA已批準SamsungBioepis的Erelzi和Benepali。

Etanercept于2010年2月26日進(jìn)入中國市場(chǎng)，與本文中的其他生物制劑相比，相對較晚。然而，它的中國模仿實(shí)際上很早就出現了。中信國健的益賽普在2005年上市，另外是上海賽金的強克和海正藥業(yè)的安佰諾也先后獲得批準。從這個(gè)角度來(lái)看，這些模仿者并不是真正意義上的生物類(lèi)似藥。

Trastuzumab

曲妥珠單抗，商品名赫賽汀，最初由羅氏公司的Genentech開(kāi)發(fā)。它分別于1998年9月和2000年8月首次獲得FDA和EMA的批準。

它是抗HER2單克隆抗體，通過(guò)與HER2連接，可以阻斷人表皮生長(cháng)因子與HER2的結合，從而減少癌細胞的生長(cháng)。目前，其主要適應癥包括乳腺癌，轉移性胃癌和過(guò)度表達HER2的轉移性食管癌和胃癌。

到目前為止，只有兩種曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥已進(jìn)入市場(chǎng)。Mylan和Biocon公司兩家公司共同開(kāi)發(fā)的Ogivri；SamsungBioepis的Ontruzant由EMA批準。

曲妥珠單抗于2002年9月5日獲得CFDA批準。目前，一大批中國制藥公司正爭相成為第一個(gè)將國內版本推向市場(chǎng)的公司，9月份，國家食藥監局受理了三生國健藥業(yè)遞交的注射用重組抗HER2人源化單克隆抗體(賽普汀)的上市申請。復星醫藥旗下復宏漢霖的HLX02處于國內三期領(lǐng)先地位，并且大舉進(jìn)軍海外市場(chǎng)開(kāi)展海外臨床試驗，嘉和生物藥業(yè)有限公司和安科生物也都進(jìn)入了三期臨床研究。

赫賽汀在2017年的總銷(xiāo)售額為74.41億美元，去年在全球15大最暢銷(xiāo)藥品中排名第五。與此同時(shí)，它是中國最暢銷(xiāo)的抗腫瘤藥物，2016年收入為1.59億美元，約占其全球市場(chǎng)的2.8％。

Bevacizumab

貝伐珠單抗，原研藥品牌為Avastin，是由羅氏公司開(kāi)發(fā)的抗人血管內皮生長(cháng)因子(VEGF)的人源化單克隆抗體。它分別于2004年2月26日和2005年1月12日獲得FDA和EMA的批準。通過(guò)抑制腫瘤血管生成，它干預腫瘤的營(yíng)養供應，從而使腫瘤生長(cháng)受到抑制。目前，該藥主要用于治療轉移性結腸直腸癌、非小細胞肺癌以及其他轉移性癌癥。

到目前為止，該品種市場(chǎng)上只有一種生物類(lèi)似藥Mvasi(bevacizumab-awwb)，由Amgen和Allergan共同開(kāi)發(fā)，在美國和歐盟上市。

Avastin于2010年2月26日進(jìn)入中國市場(chǎng)。目前，國內貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥的研發(fā)，齊魯制藥和信達發(fā)展最快。齊魯制藥QL1101的上市申請已經(jīng)獲得受理，信達的IBI305在進(jìn)行三期臨床試驗。復星醫藥、恒瑞、北京天實(shí)都有產(chǎn)品進(jìn)入三期臨床試驗。

2中國生物類(lèi)似藥發(fā)展中的思考

越來(lái)越多的海外留學(xué)人才歸國，促使國內生物制劑的研發(fā)迅速成熟。與此同時(shí)國家一系列的支持性政策進(jìn)一步推動(dòng)了國內生物類(lèi)似藥的發(fā)展。

道阻且長(cháng)，行則將至。生物類(lèi)似藥的發(fā)展，國內藥企必須解決一系列新的挑戰才能有所突破。

第一個(gè)亟待討論的問(wèn)題，就是定價(jià)和銷(xiāo)售策略。生物類(lèi)似物與化學(xué)藥仿制藥不同，其降價(jià)幅度一般不會(huì )很大。因此，如何提高銷(xiāo)量，定價(jià)就成為生物制藥市場(chǎng)的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題

另一個(gè)重要的問(wèn)題是如何與原研藥競爭。因為生物類(lèi)似藥不同于化學(xué)藥，可以進(jìn)行一般的可互換。如何才能被納入國家醫保，將成為影響生物類(lèi)似藥發(fā)展的重要問(wèn)題。

最后2018年4月12日，中國對進(jìn)口抗癌藥物實(shí)行零關(guān)稅，可以預見(jiàn)的是，國外原研藥在國內的價(jià)格將進(jìn)一步下降。在這樣情況下，國內藥企對于生物類(lèi)似藥的投入熱情能否延續，這點(diǎn)是值得觀(guān)察的。