去年7月，奇點(diǎn)糕曾介紹過(guò)美國波士頓達納-法伯癌癥研究所和德國緬因茲大學(xué)的科學(xué)家，使用個(gè)性化疫苗，在黑色素瘤的治療中大獲成功。時(shí)隔一年半，癌癥疫苗又取得了重大進(jìn)展，在缺少免疫細胞浸潤的“冷腫瘤”中再下一城。

德國海德堡大學(xué)醫院的科學(xué)家，使用預制的抗原文庫中提取的疫苗，以及根據患者腫瘤中突變定制的個(gè)性化疫苗，治療新診斷的膠質(zhì)母細胞瘤患者，15名患者的中位總生存期為29.0個(gè)月，PFS時(shí)間達到14.2個(gè)月，患者最長(cháng)生存期超過(guò)38.9個(gè)月[1]。

而美國波士頓達納-法伯癌癥研究所的科學(xué)家，也使用個(gè)性化的新抗原靶向疫苗治療RTOGRPA分級III到V級的膠質(zhì)母細胞瘤患者，激活了循環(huán)中的T細胞，并讓其進(jìn)入大腦，消滅膠質(zhì)瘤，中位生存期也達到了16.8個(gè)月[2]。

作為對比，2000到2015年間，美國膠質(zhì)母細胞了患者的1年生存率大約為40.2%，2年生存率為17.4%[3]。

這是癌癥疫苗首次在缺少免疫細胞的“冷腫瘤”中取得成功！兩個(gè)研究團隊的成果在12月19日同時(shí)發(fā)表在Nature上。

腫瘤要想長(cháng)起來(lái)，自然要逃避免疫系統的監視。比如一些腫瘤中，有大量的免疫細胞浸潤，但這些免疫細胞卻被腫瘤細胞招安了，不去攻擊腫瘤細胞。

腫瘤細胞招安免疫細胞的方法有很多，最著(zhù)名的就是PD-1/PD-L1等免疫檢查點(diǎn)了，腫瘤細胞通過(guò)這些信號通路抑制了T細胞、NK細胞的功能。而針對PD-1/PD-L1的治療方法，在多種癌癥中都取得了很好的效果，并在今年獲得了諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。

不過(guò)對于一些患者，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效卻不理想。

2014年，AlexandraSnyder通過(guò)分析接受過(guò)CTLA-4抗體治療癌癥患者的全外顯子（WES）測序數據，發(fā)現腫瘤突變負荷（TMB）和治療效果正相關(guān)，首次把TMB和免疫治療聯(lián)系起來(lái)[4]。隨后，TimothyChan在接受PD-1抗體治療的非小細胞肺癌患者中，再次證實(shí)了腫瘤中較高的非同義突變負擔與客觀(guān)反應提升，持久的臨床益處和無(wú)進(jìn)展存活相關(guān)[5]。

腫瘤細胞的新抗原通常是基因突變產(chǎn)生的[6]。而那些攜帶突變少的腫瘤，表面能讓免疫細胞識別的新抗原自然多不了，腫瘤里浸潤的免疫細胞也很少。就算用免疫檢查點(diǎn)抑制劑把免疫系統的束縛解除，免疫細胞也無(wú)法有效地識別、殺傷腫瘤細胞。

這種情況下，讓免疫細胞能認出腫瘤細胞就變得至關(guān)重要了。對此，美國和德國的科學(xué)家不約而同地想到了癌癥疫苗。

此前，這兩個(gè)團隊都曾經(jīng)用癌癥疫苗治療過(guò)黑色素瘤，取得了不錯的效果。德國的研究中，13位黑色素瘤患者有8人的腫瘤完全消失，且23個(gè)月內未復發(fā)。美國的研究中，6位患者中也有4人的腫瘤完全消失，32個(gè)月內未復發(fā)。

雖說(shuō)之前在黑色素瘤中成功了，這次在膠質(zhì)瘤中的試驗挑戰還是不少的。畢竟膠質(zhì)瘤突變負荷低，可供選擇的新抗原也少。

為了解決這一問(wèn)題，德國的研究人員先從30個(gè)膠質(zhì)瘤中，識別出了59個(gè)要么非常常見(jiàn)，要么腫瘤特異性很好的非突變抗原，構建了一個(gè)抗原庫。從中選出了激活T細胞效果最好的10個(gè)多肽，作為第一支疫苗（APVAC1）。

同時(shí)，研究人員還在每位患者的腫瘤細胞中，尋找那些可以與HLA-1類(lèi)分子結合，免疫原性高的突變多肽，制成第二支疫苗（APVAC2）。

在膠質(zhì)瘤患者手術(shù)切除腫瘤，并進(jìn)行標準放化療后，在患者進(jìn)行替莫唑胺輔助化療時(shí)，給患者注射APVAC1和APVAC2疫苗，并同時(shí)注射粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和多聚ICLC作為佐劑，以增強免疫反應。

試驗中，有15人注射了APVAC1，其中11人還注射了APVAC2。

在注射了APVAC1的患者中，92.3%至少對其中一種抗原肽產(chǎn)生了CD8+T細胞的免疫應答，血液中相應的特異性CD8+T細胞數量增加，出現記憶表型。而注射了APVAC2的患者中，80%出現了新抗原特異性CD4+T細胞的應答，主要表現為T(mén)h1型應答。

最終，這15名患者的中位總生存期達到了29個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期也達到了14.2個(gè)月。其中一位患者甚至生存了超過(guò)38.9個(gè)月，在他于26.8個(gè)月時(shí)切除的復發(fā)腫瘤中，研究人員發(fā)現了大量的T細胞浸潤。癌癥疫苗成功地把他的“冷腫瘤”變熱。

而在美國的研究中，研究人員還發(fā)現，只有沒(méi)使用過(guò)地塞米松的2名患者，對癌癥疫苗產(chǎn)生了良好的響應。在復發(fā)后切除的腫瘤中，也只有這兩名患者的腫瘤組織里有大量的T細胞浸潤。這兩名患者腫瘤浸潤的T細胞中，幾乎所有CD8+T細胞都表達了細胞毒性標志物，CD4+T細胞也有1/3表達細胞毒性標志物，很少表達Treg標志物。

地塞米松經(jīng)常用于治療顱內腫瘤引起的腦水腫，同時(shí)它還是一種強力的免疫抑制劑。研究人員認為地塞米松使得患者全身的幼稚T細胞和記憶T細胞衰竭，這才讓用過(guò)地塞米松的患者對癌癥疫苗響應不好。并建議膠質(zhì)瘤患者使用bevacizumab治療腦水腫。

通過(guò)對腫瘤浸潤T細胞TCR的分析，研究人員還證明了腫瘤中浸潤的T細胞正是癌癥疫苗誘導的新抗原特異性T細胞。在外周誘導出的T細胞可以穿過(guò)血腦屏障，到達顱內的病灶！

“這是首次有證據表明，一種疫苗可以產(chǎn)生針對腫瘤的免疫細胞，并從血液運輸到膠質(zhì)母細胞瘤里。”達納-法伯癌癥研究所神經(jīng)腫瘤中心臨床主任DavidReardon說(shuō)。

Reardon還表示下一步是把癌癥疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用：“這樣可以免疫反應從分子剎車(chē)中釋放出來(lái)，以便T細胞能夠對腫瘤做出更強烈的反應。免疫檢查點(diǎn)抑制劑和新抗原疫苗有望具有協(xié)同作用，從而產(chǎn)生更強的抗腫瘤免疫反應。”