萬(wàn)惡的癌細胞被逆轉為了正常細胞！

厲不厲害？

這么厲害的研究成果來(lái)自第二軍醫大學(xué)東方肝膽外科醫院王紅陽(yáng)院士和丁勁教授的研究團隊，通過(guò)細胞重編程技術(shù)，成功地在體內將肝癌細胞逆轉為肝細胞樣細胞（reprogrammedhepatocytes，rHeps）。rHeps不僅逆轉了癌細胞過(guò)度增殖等惡性表型，恢復了分泌白蛋白（ALB）、合成糖原、藥物代謝等肝細胞特異性功能，還能夠在肝功能衰竭小鼠模型中重建肝小葉、恢復肝功能。相關(guān)文章發(fā)表在《細胞研究》上[1]。

這項研究的成功完全擴展了現今對細胞重編程的認識，為癌癥治療提供了一條新的途徑。

肝細胞核因子（HNF）是肝細胞特異性表達的一類(lèi)轉錄因子，在肝細胞分化和維持肝功能中發(fā)揮著(zhù)重要作用[2]。2011年，來(lái)自中國科學(xué)院上海生命科學(xué)院上海生化和細胞研究所的惠利健研究員，成功地利用肝細胞核因子將小鼠成纖維細胞誘導為功能性肝細胞樣細胞（iHeps）[3]，為細胞重編程在醫療上的應用提供了更廣闊的前景。

既然可以通過(guò)表達肝細胞核因子將成纖維細胞重編程為肝細胞樣細胞，那么是不是也能夠將肝癌細胞誘導為正常的肝細胞？

科學(xué)發(fā)展總是需要天馬行空的腦洞，還有小心謹慎的實(shí)驗驗證。

在肝癌患者中，某些肝細胞核因子水平低于健康人群，水平發(fā)生變化的這幾種核因子種類(lèi)排列組合的方式挺多：HNF1A、HNF4A、FOXA3三種核因子水平或獨自降低、或兩兩組合地降低，還有50%的患者三種核因子水平都降低了。在之前的研究中，研究人員還發(fā)現肝細胞核因子HNF4A的高表達可以抑制肝癌細胞的增殖[4]。于是，HNF1A、HNF4A和FOXA3這三種肝細胞核因子就被“盯上了”。

在這次的研究中，研究人員利用腺病毒載體將HNF1A、HNF4A和FOXA3三種肝細胞核因子導入肝癌細胞，感染率接近100%，肝細胞的標志性基因表達水平逐漸升高，在7天的時(shí)間里，被重編程的肝癌細胞（rHeps）逐漸變得扁平，表現出明顯的肝細胞形態(tài)學(xué)特點(diǎn)。

令人欣慰的是，rHeps可不是“表里不一”的壞家伙，不僅形態(tài)從腫瘤細胞變成了普通細胞，功能也發(fā)生了相應的改變。

近一步的實(shí)驗結果顯示，rHeps的增殖速度明顯低于對照組細胞，遷移能力極低，腫瘤最嚇人的是什么？不就是它“無(wú)限增殖”還“移形換影”的超能力嘛！研究人員將rHeps接種于小鼠雙側背側，14天后，接種癌細胞的小鼠無(wú)可奈何地被腫瘤俘虜，而接種rHeps的小鼠直至第60天依然沒(méi)有發(fā)現腫瘤生成。這就說(shuō)明，邪惡的腫瘤表型已經(jīng)消失了！

優(yōu)秀的rHeps不僅脫離了癌細胞的惡性增殖表型，還可以行使一定的肝細胞特有功能。諸多肝細胞標志性基因表達上升，糖原的儲存、乙?；兔芏戎鞍祝╝c-LDL）的攝取等肝細胞標志性功能逐漸恢復。并且，細胞色素P450酶（CYP450）的水平顯著(zhù)上升，CYP450可是肝臟解毒功能的重要參與者，其表達水平和藥物反應在評價(jià)肝細胞藥物代謝能力上幾乎可以“一錘定音”。

但是，激動(dòng)人心的結果還不止這些！

研究人員構建了肝功能衰竭的小鼠模型，移植的肝細胞會(huì )在小鼠肝臟被破壞的區域聚集。對照組的小鼠被移植了肝癌細胞，毫無(wú)疑問(wèn)地患上了癌癥。而移植了rHeps的小鼠不僅沒(méi)有出現腫瘤，甚至肝臟的完整性也遠高于對照組！rHeps細胞可以順利地在小鼠體內分裂繁殖，促進(jìn)肝板的形成和維持肝小葉的完整性，使肝臟可以正常工作。在停止肝功能衰竭的治療藥物之后，移植rHeps也顯著(zhù)提高了小鼠的生存率。

當然了，僅僅靠移植細胞是搞不定癌癥的，得看這三種核因子在體內是不是也同樣能大展神威。研究人員將三種核因子導入肝癌模型小鼠，成功地實(shí)現了在小鼠體內逆轉肝癌細胞，rHeps在小鼠肝臟內廣泛分布，并且顯著(zhù)提高了小鼠的生存率。

肝癌是全球第六大常見(jiàn)癌癥，死亡率在所有癌癥中高居第三。盡管相關(guān)的診斷和治療已經(jīng)取得了巨大的進(jìn)展，但是依然沒(méi)有辦法阻止肝癌奪走人類(lèi)生命的腳步。通過(guò)外源表達三種肝細胞核因子，可以誘導內源性核因子的表達，使重編程細胞表現出健康的肝細胞表型，甚至可恢復肝細胞的部分標志性功能，這是首次實(shí)現腫瘤細胞在體內的逆轉并建立正常的組織結構和功能，是癌癥治療路上一條充滿(mǎn)了希望的新途徑！

或許，在之后的研究中，可以利用細胞重編程技術(shù)，將更多種類(lèi)的實(shí)體瘤逆轉為正常細胞！肺癌細胞、腦癌細胞、乳腺癌細胞等等全部安排上！