人生來(lái)具有一套獨特的DNA，它編碼的信息決定了我們眼睛是藍是黑、個(gè)子是高是矮，甚至還能決定我們的部分性格。不過(guò)這些基因并非一成不變，實(shí)際上，通過(guò)給堿基加個(gè)甲基“帽子”這類(lèi)方式，就能在不破壞基因本身的前提下改變基因表達。

那么這又和健康有什么樣的聯(lián)系呢？

斯坦福大學(xué)研究者對個(gè)人基因組甲基化和轉錄變化進(jìn)行了長(cháng)達三年的追蹤，發(fā)現DNA甲基化與機體的慢性變化，例如血糖波動(dòng)有關(guān)；而轉錄組更多與急性變化，例如病毒感染有關(guān)。特別是DNA甲基化竟然在血糖實(shí)際升高90天以前即出現大幅波動(dòng)，一方面說(shuō)明甲基化可能是血糖升高的原因，一方面也暗示甲基化或許可以協(xié)助監測疾病，甚至早期檢測或預防疾??！

這項研究的通訊作者之一是我們之前寫(xiě)過(guò)的多組學(xué)大牛MichealSnyder教授，另一位則是他的博士后、目前在華西醫院精準醫學(xué)中心任教職的謝丹研究員。論文發(fā)表在《自然醫學(xué)》上[1]。

本次研究的數據來(lái)自一位54歲白人男性志愿者，嗯……其實(shí)就是Snyder教授自己啦！在3年間，他總共提供了57份血樣以供研究。其實(shí)這個(gè)事兒他已經(jīng)持續干了8年了，隔三岔五給自己抽個(gè)血，每逢身體有變（比如感冒了）還會(huì )特意更頻繁地抽血以便觀(guān)察。

算不算為科學(xué)獻身不知道，肯定是為科學(xué)獻血了。

其實(shí)拿自己當樣本發(fā)文章Snyder也不是第一次了，2012年他和同事們就在《細胞》上發(fā)了論文[2]，分析了約14個(gè)月中血液樣本的代謝物、蛋白質(zhì)、轉錄、微RNA等多組學(xué)數據，并提出了綜合個(gè)人組學(xué)（iPOP）的概念，可以說(shuō)是真正的“精準醫學(xué)”了。

為啥這么說(shuō)？在沒(méi)有家族病史、本人也不沾危險因素的前提下，這份數據預測Snyder患上2型糖尿病的風(fēng)險很高。雖然教授本人還挺慶幸發(fā)現得早，并且決定多加注意，但是他還是得上糖尿病了……

不過(guò)那項研究中并不涉及表觀(guān)遺傳內容，實(shí)際上目前進(jìn)行的多組學(xué)研究都很少納入表觀(guān)遺傳，表觀(guān)遺傳方面的研究也普遍注重組織之間的橫向對比，縱向時(shí)空研究可謂少之又少。

所以Snyder教授和同事們決定搞一發(fā)來(lái)填補空白叭！

36個(gè)月，57份血樣，每份都對外周血單個(gè)核細胞（PBMCs）做了DNA和RNA提取，以便進(jìn)行DNA甲基化測序和轉錄組測序。每份樣本都測了轉錄組，28份樣本測了甲基化。

在這三年中，Snyder總共經(jīng)歷了6次感冒，3次是人類(lèi)鼻病毒（HRV），2次是腺病毒（ADV），還有一次是呼吸道合胞病毒（RSV）；還有兩次，教授血糖沒(méi)控制好，空腹血糖和糖化血紅蛋白Alc水平達到了2型糖尿病的診斷水平以上。感冒差不多幾天就好了，相對來(lái)說(shuō)想平復血糖就慢一些，可能得幾個(gè)月才行。

研究者們估計，都是來(lái)自同一個(gè)人樣本，就算時(shí)間不同，DNA甲基化水平差異應當也不大。果然，分析結果顯示，兩個(gè)臨近時(shí)間點(diǎn)的樣本相關(guān)性很高，從總體來(lái)看呢，82.1%基因甲基化水平最大差異在10%左右。這樣較為平穩的變化說(shuō)明數據分析誤差很小。

研究者用算法分析了那些較容易發(fā)生甲基化的區域，也就是差異甲基化區域（DMR），有了兩個(gè)重要發(fā)現。

第一，這些DMR富集于轉錄起始位點(diǎn)（TSS）兩側和增強子區域。

第二，DMR最多的樣本時(shí)間點(diǎn)就在血糖升高事件附近！準確來(lái)說(shuō)，從血糖升高開(kāi)始回溯，在80/90天前DMR最多！

雖然第二次升糖不如第一次影響明顯，但是比起正常血糖的時(shí)間點(diǎn)也是一個(gè)小高峰了

隨后研究者對這些差異基因進(jìn)行了功能分析，與GeneOntologyterms和京都基因與基因組百科全書(shū)（KEGG）比對結果顯示，啟動(dòng)子區域變化顯著(zhù)的基因們大多數都與“葡萄糖和糖尿病”有關(guān)！

同時(shí)，這些基因在全部變化基因中的占比也是很明顯地和升糖事件有關(guān)，升糖前110天占比開(kāi)始升高，90/80天達到峰值，60天開(kāi)始回落，研究者不由得猜想這些甲基化變化可能是導致升糖的兇手??！

回頭再看轉錄組數據，有趣了，居然和DNA甲基化變化關(guān)聯(lián)不大。甲基化波動(dòng)主要隨著(zhù)升糖這類(lèi)慢性生理變化走，反之轉錄組的短期變化更加頻繁，主要體現在6次病毒感染期間。進(jìn)一步的功能分析也顯示，大多數變化基因都與“免疫過(guò)程”有關(guān)，根據不同的病毒種類(lèi)也略有差異。

轉錄組和甲基化關(guān)聯(lián)不大，研究者首先對血樣細胞組成進(jìn)行了分析，排除了細胞種類(lèi)帶來(lái)的影響。他們猜測差異可能是由其他因素帶來(lái)的，比如轉錄因子和轉錄后調控。

研究者還對大量的數據進(jìn)行了深度分析。例如，甲基化存在不對稱(chēng)現象，等位基因往往只有一側易發(fā)生甲基化，這意味著(zhù)等位基因的表達是不平等的，這部分基因被稱(chēng)為等位差異甲基化區域（aDMR）。

本次研究者們發(fā)現了數量空前的aDMR，是目前已發(fā)現的aDMR數量的11倍，而且這些aDMR分布并不均勻并非隨機；同時(shí)，超過(guò)99.99%的等位基因特異甲基化位點(diǎn)都是穩定的，說(shuō)明其在基因表達過(guò)程中可能具有關(guān)鍵的調控作用。

從研究結果來(lái)看，DNA甲基化變化是一種長(cháng)期的調控基因的慢性機制，而轉錄組變化是對環(huán)境刺激的及時(shí)反饋。那么反過(guò)來(lái)，我們或許也可以利用DNA甲基化來(lái)跟蹤和預測個(gè)體的健康狀態(tài)！至少在這項研究中，DNA甲基化數據已經(jīng)可以提前90天發(fā)現血糖升高的跡象了~研究者認為，這種關(guān)聯(lián)性還可以推廣到更多慢性代謝問(wèn)題上。

不過(guò)目前研究對象只有Snyder教授一個(gè)人嘛，這種高度個(gè)性化的方法是不是適合其他人還不好說(shuō)，研究者們下一步準備先搞他100個(gè)人看看。

奇點(diǎn)糕能報名嗎？