GPCR，中文名稱(chēng)“G蛋白偶聯(lián)受體”，是人體中最大的膜蛋白家族，大約有800多個(gè)家族成員，現階段可成藥的靶點(diǎn)約370個(gè)，是人體內最大的成藥家族蛋白，涉及的疾病主要包括神經(jīng)系統疾病、心血管疾病、癌癥、炎癥等。

《NatureReviewsDrugDiscovery》2017年10月在線(xiàn)刊登的一篇文章數據顯示：FDA共批準以GPCR為靶點(diǎn)的藥物475種，占所有批準藥物的34%。針對GPCR蛋白的候選藥物在I、II、III期的成功率依次為78%、39%、29%，成功率略高于針對其他靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物[1]。

不過(guò)在這些被FDA批準的靶向GPCR家族蛋白的藥物中，幾乎都是小分子化藥和低分子量多肽類(lèi)藥物。GPCR抗體藥物難道是被醫藥界遺忘的瑰寶嗎？

顯然沒(méi)有！今年，FDA已先后批準了3款GPCR家族蛋白的抗體藥上市，分別是安進(jìn)/諾華開(kāi)發(fā)的單抗新藥Aimovig(erenumab)，以色列制藥巨頭梯瓦的Ajovy（fremanezumab-vfrm）以及禮來(lái)的Emgality（galcanezumab-gnlm），這3款藥物針對的適應癥皆為偏頭痛，靶點(diǎn)亦皆為GPCR家族蛋白的靶向降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitoningenerelatedpeptide，CGRP）。

這些單抗藥物的獲批不僅填補了美國市場(chǎng)GPCR抗體藥物的空白，為患者提供了更多的治療選擇，甚至被樂(lè )觀(guān)人士分析銷(xiāo)售額峰值可突破百億美元。

《NatureReviewsDrugDiscovery》去年7月在線(xiàn)刊登的一篇文章展示過(guò)GPCR抗體的開(kāi)發(fā)前景和市場(chǎng)機會(huì )。記者從這篇綜述中發(fā)現了一家中國生物創(chuàng )新藥企業(yè)的名字——鴻運華寧（GmaxBiopharm）[2]。

緣起

2010年，景書(shū)謙博士杭州成立了鴻運華寧，如今已經(jīng)專(zhuān)注于GPCR家族蛋白靶點(diǎn)抗體藥物開(kāi)發(fā)八余年。在此之前，景書(shū)謙曾在安進(jìn)從事新藥發(fā)現和藥物開(kāi)發(fā)14年有余。

2008年，景書(shū)謙從眾多已經(jīng)上市的單抗藥物中窺到了一個(gè)機會(huì )。他發(fā)現，已上市的抗體藥多是針對EGFR、HER2、VEGFR等細胞膜表面的靶點(diǎn)。GPCR家族蛋白靶點(diǎn)雖然成藥率較高，但由于GPCR蛋白的結構復雜性，導致彼時(shí)獲批的該靶點(diǎn)藥物全是小分子或多肽類(lèi)藥物。

景書(shū)謙隱約感到這是一個(gè)填補空白的歷史機遇。他首先想到了曾經(jīng)在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的學(xué)弟張成，后者在GPCR的藥物開(kāi)發(fā)上積累了10余年的經(jīng)驗。2010年的夏天，景書(shū)謙把張成博士約出來(lái)聊天，說(shuō)出了自己即將回國創(chuàng )業(yè)的想法，并邀請他一起參加。2011年年底，張成說(shuō)服了家人，不遠萬(wàn)里只身來(lái)到杭州，加入景書(shū)謙的創(chuàng )業(yè)團隊。

與張成不同，自稱(chēng)“土鱉”的郭勇則是舉家從成都東遷杭州。郭勇曾經(jīng)在華神集團、康弘藥業(yè)從事創(chuàng )新藥研發(fā)及管理工作，眾所周知的“康柏西普眼用注射液”正是其在康弘藥業(yè)作為核心研發(fā)人員全程參與近10年的項目，目前則擔任公司副總裁，負責產(chǎn)品的海內外注冊及臨床試驗和產(chǎn)品開(kāi)發(fā)項目管理工作。

鴻運華寧的藥學(xué)副總裁范克索博士則是在2015年的一次學(xué)術(shù)研討會(huì )上被公司的研發(fā)策略所吸引，遂于當年8月份加入公司，主要負責篩選更多高表達細胞株以及CMC方面的工作。此前他曾在健贊、羅氏、Waters、BMS、美國國立衛生研究院等知名藥企和機構工作了超過(guò)15年，回國后一直在友芝友從事雙抗藥物研究開(kāi)發(fā)，熟悉生物藥品的質(zhì)量分析、工藝開(kāi)發(fā)和臨床申報。

記者獲悉，鴻運華寧現有75名員工，博士及海歸人才近30名。就在5月初，曾先后擔任中美冠科首席財務(wù)官、首席運營(yíng)官職務(wù)的朱秉先生也加入了鴻運華寧。

策略

2011-2015年間，基于GPCR家族蛋白靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)藥物的銷(xiāo)售收入總額接近9000億美元。比較有代表性的重磅炸彈藥物包括高血壓藥物纈沙坦（AT1R）、多發(fā)性硬化癥藥物芬戈莫德（S1PR），糖尿病藥物利拉魯肽（GLP-1R）等。

景書(shū)謙從創(chuàng )業(yè)開(kāi)始就將靶點(diǎn)鎖定在作用機理成熟且成藥率較高的GPCR家族蛋白上面。而作為首席科學(xué)家的張成，其主要任務(wù)就是挖掘出適合制備成單克隆抗體的GPCR家族蛋白靶點(diǎn)。

熟悉GPCR家族蛋白的人都知道，GPCR擁有7個(gè)跨膜區，結構生物學(xué)分析很難進(jìn)行，而且天然表達率極低，想要獲得具有生物學(xué)活性的可溶性GPCR抗原極其困難，而抗原又是激發(fā)動(dòng)物獲得免疫產(chǎn)生抗體的必要物質(zhì)。因此，早期的抗體篩選過(guò)程非常困難。

景書(shū)謙和張成用了差不多3年的時(shí)間，攻克了GPCR抗原制備、功能性抗體篩選等世界性難題，建立了一個(gè)可以高效篩選制備GPCR抗體候選藥物的技術(shù)平臺，并在370多個(gè)GPCR可成藥靶點(diǎn)當中，首先選擇了GLP-1R和內皮素受體ETa這兩個(gè)兼具成藥前景和市場(chǎng)前景的靶點(diǎn)確定為初期開(kāi)發(fā)方向，最后成功獲得候選抗體分子。

在確定靶點(diǎn)后，又經(jīng)過(guò)了2年多的工藝改進(jìn)和優(yōu)化，鴻運華寧篩選到了能制備出2~3g/L表達量的細胞株。期間，郭勇和范克索的先后加入高效推動(dòng)了鴻運華寧基于這兩個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)的候選分子的藥學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及毒理學(xué)等研究工作的有序開(kāi)展，為臨床試驗的申報和開(kāi)展準備了充分的前期數據。

郭勇自2015年2月加入鴻運華寧開(kāi)始，就緊鑼密鼓地籌備臨床試驗的申報工作。2016年4月，鴻運華寧GMA102的第一項臨床試驗就已經(jīng)在澳大利亞啟動(dòng)，前后歷時(shí)僅14個(gè)月。如今，該候選分子在澳大利亞已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期，在與艾塞那肽和度拉魯肽的頭對頭試驗中顯示出了更好的降糖和減重的效果，心血管獲益效果也得到了證明。

2018年8月，GMA102獲得中國國家藥品監督管理局頒發(fā)的針對2型糖尿病適應癥的臨床試驗批件（見(jiàn)：全球首個(gè)超長(cháng)效GLP-1抗體激動(dòng)劑在中國獲批臨床）。

鴻運華寧的另一款GPCR抗體候選藥物是靶向ETa靶點(diǎn)的GMA301，首選適應癥是肺動(dòng)脈高壓，于2017年1月獲得美國FDA的孤兒藥資格認定（見(jiàn)：這13個(gè)國產(chǎn)新藥，獲得了FDA孤兒藥資格認定），如今已經(jīng)在澳大利亞完成Ⅰ期臨床試驗（鴻運華寧Ⅰ期臨床在研新藥GMA301在肺動(dòng)脈高壓食蟹猴動(dòng)物模型中療效顯著(zhù)），鴻運華寧也已經(jīng)在中美兩國同步遞交國際多中心臨床試驗申請。景書(shū)謙表示，GMA301有望在2021-2022年獲得藥品生產(chǎn)批件進(jìn)入全球市場(chǎng)銷(xiāo)售。

格局

德勤最新的數據顯示，一個(gè)新藥的平均開(kāi)發(fā)周期為14年。鴻運華寧用八年的時(shí)間，建立了擁有10多個(gè)候選項目的研發(fā)管線(xiàn)，其中2款藥物進(jìn)入了注冊性臨床試驗階段。此外，它還開(kāi)發(fā)了GPCR和Bibody兩大平臺，后者是一種不止于“雙頭抗體”的模塊化平臺，可以實(shí)現一個(gè)藥物分子同時(shí)對兩個(gè)信號通路進(jìn)行調控。景書(shū)謙透露，公司未來(lái)3到5年的申報項目將大部分出自此平臺。

采訪(fǎng)的最后，景書(shū)謙坦言，“上世紀80年代我國生物技術(shù)發(fā)展比較落后，即便今天讓世界公認的國產(chǎn)生物藥依舊鳳毛麟角。如今很多進(jìn)口藥雖然是華人在外企做出來(lái)的，但在沒(méi)有行政干預的情況下，國人往往需要付出更高的用藥成本。”在此愿鴻運華寧團隊的兩個(gè)GPCR抗體新藥早日上市，造?；颊?。