肝纖維化，一般是在長(cháng)期或反復性肝損傷的基礎上發(fā)展來(lái)的，如果不加以治療會(huì )發(fā)展成肝硬化、肝衰竭或肝癌，最終導致死亡?，F代肝臟病學(xué)的奠基人、已故肝病學(xué)權威HansPopper教授曾明確指出：“誰(shuí)能阻止或延緩肝纖維化，誰(shuí)將能醫治大多數慢性肝病。”目前，臨床上多用中醫中藥或中成藥進(jìn)行抗肝纖維化的治療，至今仍然沒(méi)有進(jìn)入臨床應用的化學(xué)藥物。與大多數疾病的診療一樣，早診斷、早治療是治療肝纖維化的重要條件，有助于減輕、逆轉甚至治愈肝纖維化。隨著(zhù)人們對肝纖維化發(fā)生、發(fā)展機制的認知深入，已有多種在研藥物在臨床前動(dòng)物模型和/或臨床研究中取得了良好的抗肝纖維化效果，現針對這部分藥物進(jìn)行綜述。

吡非尼酮(pirfenidone，PFD)是由MaMac公司研發(fā)的是一種廣譜抗纖維化藥物，其作用靶點(diǎn)為T(mén)GF-β。臨床研究發(fā)現該藥可改善患者的炎癥、纖維化和脂肪變性，降低轉化生長(cháng)因子(TGF)-β的水平，減少纖維化受體的表達。該藥目前處于Ⅱ期臨床(NCT02161952)，

氟非尼酮(fluorofenidone，AKF-PD)是海南藥業(yè)研發(fā)的PFD的me-better藥物，與PFD具有相同作用靶點(diǎn)。它在四氯化碳、二甲基亞硝胺以及豬血清誘導的大鼠肝纖維化模型中均有顯著(zhù)的抗纖維化作用。目前已進(jìn)入I期臨床研究

馬洛替酯(malotilate)的作用靶點(diǎn)為Smad，臨床前研究證明其可以顯著(zhù)減輕二甲基亞硝胺誘導的實(shí)驗性大鼠的肝損傷，使肝纖維化程度得到改善。

Sorafenib是由拜耳研發(fā)的VEGFR-2和PDGF-β受體抑制劑，可明顯改善肝損傷和肝纖維化，促進(jìn)血管生成。目前已進(jìn)入III期臨床(NCT01849588)

Imatinib是由諾華公司研發(fā)的PDGF-α/β受體抑制劑。在膽汁性大鼠肝纖維化模型中，imatinib短期內可以明顯降低HSC的增殖，在肝纖維化早期有效，而對長(cháng)期肝損傷效果不明顯，該藥目前處于臨床Ⅰ期(NCT00025415)，其分子結構為：

BMS-986036是一種PEG修飾的的纖維母細胞生長(cháng)因子(FGF)21類(lèi)似物，由百時(shí)美施貴寶公司研發(fā)。Ⅱ期臨床(NCT02413372)研究表明BMS-986036可以改善NASH、脂肪變性、肝損傷和纖維化狀況，但受試者出現輕微不良反應，如腹瀉、惡心、排便頻繁，未發(fā)生嚴重不良反應，。

hydronidone是由上海睿星基因公司研發(fā)的一種FGFR1抑制劑，可以改善四氯化碳、二甲基亞硝胺和人血清白蛋白在大鼠和小鼠模型中誘發(fā)的肝纖維化狀況，Ⅰ期臨床研究結果顯示藥物吸收速率較快，受試者有良好的依從性，無(wú)明顯的不良反應，但食物攝取會(huì )降低hydronidone的吸收速率。目前處于II期臨床(NCT02499562)，其分子結構為：

辛伐他汀(simvastatin)是由Meck公司研發(fā)的HMG-CoA還原酶抑制劑，屬于他汀類(lèi)的代表藥物。研究人員發(fā)現，該藥可在高脂飼養導致的非酒精性肝纖維化大鼠模型中顯著(zhù)增加AMP依賴(lài)的蛋白激酶(AMPK)活性，抑制HSC活化，減輕肝纖維化狀況，逆轉肝臟繼發(fā)的纖維化改變。

VBY-376是ViroBay公司研發(fā)的一種cathepsinB抑制劑。CathepsinB可參與HSC的增殖分化，抑制cathepsinB的活性可以減緩或抑制HSC的增殖。研究人員在肝臟毒素引起的小鼠纖維化模型中，使用VBY-376分別進(jìn)行預防和逆轉治療，結果顯示VBY-376可以明顯減輕纖維化狀況，但預防治療效果更佳。該藥已在46名健康志愿者中完成Ⅰ期臨床試驗并取得了理想的結果。其分子結構未公開(kāi)。

obeticholicacid(OCA，INT-747)是由Intercept公司研發(fā)的一種半合成的鵝去氧膽酸，該藥作用靶點(diǎn)為FXR，目前處于III期臨床(NCT02548351)。在283名NASH患者中進(jìn)行為期72周的雙盲隨機安慰劑對照實(shí)驗，結果顯示用藥組纖維化狀況有明顯改善，僅少數患者出現瘙癢等輕微不良反應。

GS-0976是Gilead公司研發(fā)的一種乙酰輔酶A羧化酶(ACC)抑制劑，抑制ACC可以減少肝臟內脂肪的積累。在Ⅱ期隨機雙盲對照臨床研究中，對126例NASH并伴有纖維化患者進(jìn)行為期12周臨床試驗，結果顯示用藥組可以使肝臟纖維化標志物TIMP-1明顯降低，但未能改變肝硬度

利拉魯肽(liraglutide)是NovoNordisk研發(fā)的一種胰高血糖素樣肽(GLP)-1類(lèi)似物。GLP-1可增加胰島素釋放和降低胰高血糖素分泌，減少肝臟脂肪變性，改善肝纖維化狀態(tài)。Ⅱ期多中心臨床試驗結果顯示，用藥組39%的受試者NASH狀況得到改善，肝纖維化程度未出現進(jìn)一步加重，安慰劑組僅有9%受試者出現好轉(NCT02654665)。

Cenicriviroc是Takeda研發(fā)的CC趨化因子配體2/5(CCR2和CCR5)的雙重抑制劑，在Ⅱ期臨床結果顯示cenicriviroc可以快速阻斷CCR2和CCR5，150毫克cenicriviroc可以用于治療輕中度肝損傷。該藥目前處于III期臨床(NCT03028740)。

Emricasan是由Conatus制藥公司發(fā)展的caspase抑制劑，可減少細胞凋亡，改善炎癥環(huán)境，抑制HSC活化。多中心的Ⅱb期臨床試驗(NCT02686762)結果表明，emricasan可以改善重度肝硬化患者的肝功能，且安全性耐受性良好，不良反應出現情況與安慰劑組相似。

pentoxifylline是USPharmHoldings研發(fā)的TNF-α抑制劑，可以通過(guò)抑制TNF-α基因轉錄降低炎癥狀態(tài)，減少氧化應激，改善NASH患者肝纖維化程度，但是對酒精性肝炎患者無(wú)明顯作用。目前處于II期臨床(NCT02283710

selonsertib(GS-4997)是由Gilead公司研發(fā)的ASK1抑制劑，II期臨床研究結果顯示該藥可降低細胞凋亡過(guò)程中的生物標志物，改善NASH患者2~3期的纖維化狀況，目前處于臨床Ⅲ期研究中(NCT03053063)。

Elafibranor(GFT-505)是由Genfit公司研發(fā)的PPAR-α/δ激動(dòng)劑。激活后的PPAR可以抑制Kupffer細胞釋放炎癥因子，減輕炎癥反應。Ⅱ期臨床試驗顯示，elafibranor可以改善NASH狀況，緩解脂肪性肝炎，有明顯的肝保護作用和良好的耐受性。Elafibranor治療伴有輕度肝纖維化的NASH患者也已進(jìn)入FDA的快速通道。該藥目前處于臨床Ⅲ期(NCT02704403。

Losartan是MECK公司研發(fā)的一種AngⅡ受體阻滯劑。對14例慢性丙肝肝纖維化患者進(jìn)行為期18個(gè)月的臨床試驗，結果顯示50%受試者炎癥、纖維化狀況有所改善。目前處于Ⅳ期臨床(NCT00298714)。

Halofuginone是Akashitherapeutics研發(fā)的喹諾酮類(lèi)小分子衍生物,臨床前研究表明，該藥可以特異性抑制I型前膠原合成，在四氯化碳肝硬化大鼠模型中可抑制I型前膠原的表達與合成，被視為一個(gè)有前途的抗肝纖維化藥物。