皮膚,是我們身體上最大的器官,也是我們抵御環(huán)境中種種不利因素的第一道屏障。皮膚破損相信大家都有過(guò),擦傷什么的,保持傷口清潔不被感染,過(guò)幾天就好了。但皮膚的大面積破損就不一樣了,尤其是連生發(fā)層都大量破壞了的大面積燒傷。
大面積燒傷在急救領(lǐng)域一直是一個(gè)難題。皮膚破壞后,失去了屏障功能,體液外滲和細菌感染相互促進(jìn)。像美達錦綸公司員工那樣,燒傷面積達到90%以上的,死亡率超過(guò)40%[1]。生發(fā)層都沒(méi)了,等身體自然恢復就是天方夜譚,拯救生命只能靠植皮,可是皮又從哪里來(lái)呢?
要是創(chuàng )面能夠長(cháng)出皮膚就好了!
近日,索爾克生物研究所的MasakazuKurita等,通過(guò)對傷口處細胞直接重編程,讓創(chuàng )面直接長(cháng)出了皮膚[2]!文章發(fā)表在Nature上。
在皮膚損傷的修復中,一個(gè)重要的步驟是角質(zhì)形成細胞從傷口兩邊遷移到傷口中[3]??上攵?,傷口越大,這一步也就越慢。對于那些巨大的傷口,往往就只能做皮膚移植了。
不過(guò)皮膚移植也有不少問(wèn)題。比如自體皮膚移植,不會(huì )出現排異反應,看起來(lái)很好,但對于大面積燒傷的患者,哪來(lái)那么多完好的皮膚去用于移植。而異體皮膚移植,只能暫時(shí)覆蓋傷口,也面臨著(zhù)供體來(lái)源、傳染病和排異反應等問(wèn)題。
雖說(shuō)可以通過(guò)自體微粒植皮,以及大張異體皮開(kāi)洞嵌植自體皮等方法,來(lái)解決這些問(wèn)題,但受到的限制還是很多[4]。
所謂“大張異體皮開(kāi)洞嵌植自體皮”,就是在整張異體皮上開(kāi)洞,洞中植入小塊的自體皮
有些科學(xué)家想到用自體干細胞,在體外培養出皮膚,來(lái)進(jìn)行移植[5]??茖W(xué)家也通過(guò)這種方法治愈了大皰性表皮松解癥。不過(guò)面對燒傷,培養過(guò)程所需的數周時(shí)間,有可能就會(huì )延誤治療了。
如果能讓傷口直接長(cháng)出新的皮膚就好了。
細胞重編程技術(shù)的發(fā)展,讓這成為了可能[6]。MasakazuKurita等正是希望把傷口處的細胞直接重編程成表皮祖細胞,進(jìn)而產(chǎn)生表皮細胞,修復傷口。
重編程三個(gè)字說(shuō)起來(lái)簡(jiǎn)單,找出合適的重編程的方法可不簡(jiǎn)單。研究人員先在間充質(zhì)細胞和脂肪來(lái)源的基質(zhì)細胞中進(jìn)行了實(shí)驗。這兩種細胞也是傷口愈合中起重要作用的兩種細胞。
通過(guò)比較間充質(zhì)細胞和角質(zhì)形成細胞的表達譜,研究人員找出了可能與角質(zhì)形成細胞轉化有關(guān)的55個(gè)轉錄因子和31個(gè)microRNA。通過(guò)逐個(gè)轉入這些可能的基因等方法,研究人員最終確定了4個(gè)重編程的關(guān)鍵基因:DNP63A、GRHL2、TFAP2A和MYC,合稱(chēng)為DGTM。
不過(guò)在體外,通過(guò)DGTM誘導產(chǎn)生的上皮組織是沒(méi)有角質(zhì)層的黏膜型,而非像皮膚一樣有角質(zhì)層。但考慮到上皮細胞的表型跟周?chē)h(huán)境有很大關(guān)系[7],研究人員認為這并不是一個(gè)問(wèn)題,在該長(cháng)皮膚的地方,角質(zhì)層自然會(huì )出來(lái)。
接下來(lái)就是到動(dòng)物模型中去驗證DGTM的效果了。研究人員切除了小鼠背部皮膚,并把傷口和周?chē)钠つw隔離開(kāi),以模擬難以愈合的皮膚潰瘍。
研究人員使用的是一種轉基因小鼠,上皮細胞都會(huì )帶有紅色熒光。觀(guān)察發(fā)現傷口中沒(méi)有上皮細胞。而且,這些傷口也確實(shí)不會(huì )自己愈合。
之后,研究人員用裝載著(zhù)DGTM的腺相關(guān)病毒去感染這些傷口。在第18天時(shí),研究人員就在傷口中觀(guān)察到了上皮細胞。到了第28天,傷口中新生的上皮組織就跟傷口周?chē)钠つw很像了。
為了看看這新生上皮的增殖能力,研究人員又把隔離區擴大了一圈。一個(gè)月后,隔離區又被新生的皮膚覆蓋率。到了這,“良心發(fā)現”的研究人員終于把皮膚上的隔離物拿走了。兩周內,新生的皮膚就和周?chē)钠つw融為一體了。
皮膚長(cháng)出來(lái)了,不過(guò)這新生的皮膚的屏障功能怎么樣呢?研究人員測定了由外而內的染料滲透,以及由內而外的水分散失情況。傷口新生的皮膚的表現和正常皮膚一樣。
接下來(lái),研究人員又進(jìn)一步優(yōu)化了治療方案。通過(guò)用凝膠搭載病毒,以及與生物活性分子成纖維細胞生長(cháng)因子2(FGF2)和Rock抑制劑聯(lián)合使用,傷口愈合時(shí)間縮短到了17天。
效果不錯,但是這些誘導出的上皮祖細胞在體外就表現出了快速增殖的能力,那它們會(huì )不會(huì )失控,成為腫瘤呢?研究人員把這些上皮祖細胞注射到裸鼠體內,并與小鼠中分離出來(lái)的角質(zhì)形成細胞,以及典型的惡性細胞——Hela細胞做對比。
結果,誘導出的上皮祖細胞形成了光滑、柔軟、圓形的結節,比原始角質(zhì)形成細胞形成的結節略大。而像Hela細胞那樣的跨筋膜侵襲性,并沒(méi)有在誘導出的上皮祖細胞中觀(guān)察到,即使過(guò)了56天,這些上皮祖細胞還是停留在注射的部位,沒(méi)有離開(kāi)。
當然,這項技術(shù)離在臨床中應用還有一段距離。第一作者M(jìn)asakazuKurita也表示:“在進(jìn)入臨床前,我們必須對我們的方法的長(cháng)期安全性做更多的研究,并盡可能地提高效率。”
除了燒傷,糖尿病足、褥瘡等造成的難遇性傷口都有望通過(guò)這個(gè)方法治愈,希望能早日在臨床中得到應用。
清潔殺菌,和諧夫妻生活。通過(guò)皮膚滲透,利用活性因子,加速皮膚粘膜的吸收,來(lái)調節中樞末梢神經(jīng)系統,抑制興奮點(diǎn),并且刺激興奮中樞神經(jīng),使脊椎反射的抗壓性提高,對勃起起到反抑制的作用,達到延時(shí)、延泄的目的。
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