骨質(zhì)疏松的特征是骨量低、骨組織變差、骨結構破壞、骨強度降低，骨折風(fēng)險增加。據估計，全世界約有2億人患有骨質(zhì)疏松癥，約1/3的女性和1/5的男性在50歲之后都會(huì )出現骨質(zhì)疏松性骨折。由于骨質(zhì)疏松癥導致骨折所產(chǎn)生的治療和護理費用巨大，歐盟每年醫療保健費用約為370億歐元，美國每年約為190億美元。

　　成年骨骼處于骨重建的恒定狀態(tài)，這是一個(gè)涉及破骨細胞（骨吸收細胞），成骨細胞（骨形成細胞）和骨細胞（檢測機械應力并調節其他骨細胞的分化和活性的細胞）協(xié)調活動(dòng)的動(dòng)態(tài)過(guò)程。在成人穩定狀態(tài)下，骨吸收=骨形成，以維持穩定的骨密度（BMD）。在骨質(zhì)疏松的情況下，會(huì )伴隨著(zhù)骨吸收>骨形成的骨重建破壞。如果骨重建的這種不平衡持續時(shí)間過(guò)長(cháng)，則會(huì )出現可測定的骨丟失、骨強度降低，并增加骨折風(fēng)險。所有批準的治療骨質(zhì)疏松癥的藥物都是在調節骨重建，使得骨強度提高和骨折風(fēng)險降低。

　　2017年以前獲批的骨質(zhì)疏松藥物從作用機制上看大多數屬于抑制骨吸收，只有2002/11/26被FDA批準上市的特立帕肽（Forteo）被認為是促進(jìn)骨形成的作用。2017/4/28，FDA又批準了一個(gè)甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白（PTHrP）類(lèi)似物Tymlos（Abaloparatide）上市。目前還有硬骨素抑制劑Romosozumab在等待FDA審評審批。

　　促骨合成藥物臨床數據總結

　　早期上市的促骨合成藥物特立帕肽可以降低骨折風(fēng)險，同時(shí)恢復退化的骨微結構。然而這種藥物會(huì )同時(shí)刺激骨吸收和骨形成，從而限制了其促骨合成的效果。而且藥物需要冷藏保存，每日皮下注射，對于患者來(lái)說(shuō)十分不方便的。另外特立帕肽在大鼠模型中還顯示出可能引起骨肉瘤的風(fēng)險。這也推動(dòng)了增強骨強度和降低骨折風(fēng)險的新型促骨合成藥物的開(kāi)發(fā)。

　　對于骨質(zhì)疏松癥和其他骨骼疾病，對骨重建分子調節劑的認知進(jìn)展確定了新的治療干預靶標。一種方法是操縱甲狀旁腺激素（PTH）或類(lèi)似物，這樣可以通過(guò)間歇性給藥，而不是連續給藥來(lái)增加骨合成，成功上市的Abaloparatide正是這類(lèi)藥物的代表。另一種方法則與硬骨素（一種天然存在的骨形成抑制劑）有關(guān)，人源化單克隆抗體Romosozumab可以抑制硬化素，從而刺激骨形成。

　　1.Abaloparatide

　　正如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)所見(jiàn)，PTH持續升高與高鈣血癥和骨骼分解代謝相關(guān)，而間歇性的PTH不太可能升高血清鈣，并具有促骨形成作用。PTHrP是一種與在氨基末端PTH同源的蛋白。PTH和PTHrP都與相同的G蛋白偶聯(lián)受體結合。PTH受體1型（PTHR1）是介導PTH、PTHrP和PTHrP類(lèi)似物骨骼作用的受體。PTHR1具有兩種不同的高親和性構象，R0和RG。與R0構象有效結合的配體與長(cháng)效應答相關(guān)，而與RG構象有效結合的配體則與短時(shí)應答相關(guān)。

　　特立帕肽是由完整PTH分子的34個(gè)氨基末端片段組成的重組化合物，通過(guò)與PTHR1結合發(fā)揮而促骨合成作用。Abaloparatide是一種新型的PTHrP合成類(lèi)似物;它是由高選擇性的氨基酸取代而得到的。與PTH（1-34）相比，Abaloparatide保留了強效的促骨合成活性、減少骨吸收、更低的鈣動(dòng)員和改善室溫條件下穩定性的作用。體外研究表明，PTH和PTHrP類(lèi)似物可以區分兩種PTHR1構象—R0和RG。據推測，與PTH（1-34）相比，具有更高選擇性結合RG構象的配體Abaloparatide可以誘導產(chǎn)生更短暫的信號傳導反應，并具有有利的治療特征，為觀(guān)察到的Abaloparatide促骨合成作用提供了基礎。

　　2.Romosozumab

　　有研究觀(guān)察到，少數家族由于SOST基因喪失功能的突變導致具有致密且強壯的骨骼。這種SOST基因負責編碼下調成骨細胞骨形成的硬骨素（即骨細胞表達的單體糖蛋白）。純合突變的個(gè)體患有硬化癥，其特征在于無(wú)法檢測到的體內硬骨素水平、骨骼過(guò)度生長(cháng)、壓迫顱神經(jīng)、顱內壓增高和過(guò)早死亡。雜合突變的家族成員具有較低但可檢測到的硬骨素水平、正常的表型、正常的壽命以及很少發(fā)生骨折的致密骨特征。這些觀(guān)察結果導致這樣的假設——降低硬骨素的水平可以增加BMD，并用于治療骨質(zhì)疏松癥。由此開(kāi)發(fā)出了硬骨素的單克隆抗體。

　　硬骨素是成骨細胞骨形成的重要調節劑。通過(guò)與低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5和6（LRP5和LRP6）結合，硬骨素啟動(dòng)了一系列細胞內事件，拮抗成骨細胞中的Wnt/β-連環(huán)蛋白信號傳導，由此抑制成骨細胞的分化、活性和存活。已經(jīng)顯示阻斷硬骨素的化合物在臨床前研究中可以增加骨形成，由此促成了治療骨質(zhì)疏松癥的單克隆抗體Romosozumab的開(kāi)發(fā)。