今天，一款藥物同時(shí)登上了兩大頂級期刊《新英格蘭醫學(xué)雜志》和《柳葉刀》，也被《科學(xué)》雜志、福布斯等國外各大媒體報道，它就是制藥巨頭諾華公司的Canakinumab（卡納單抗，商品名為Ilaris）。

　　《新英格蘭醫學(xué)雜志》上發(fā)表的研究結果顯示，Canakinumab可以將心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險降低15%，首次直接證明抗炎藥物可以減少心血管疾病的發(fā)病[1]。而另一個(gè)研究結果則更加“神奇”，最高劑量的Canakinumab將肺癌的發(fā)生和死亡風(fēng)險分別降低了67%和77%！而即使是最低劑量也能達到26%和33%[2]。

　　Canakinumab是一款靶向白細胞介素-1β（IL-1β）的單抗藥物，它已經(jīng)是藥物界的“老司機”了，過(guò)往的成績(jì)單也可以算是“優(yōu)秀”，在2009年就被FDA批準用于治療罕見(jiàn)自身免疫疾病Cryopyrin蛋白相關(guān)周期綜合征（CAPS）。

　　蟄伏數年后，FDA又在2016年批準它治療腫瘤壞死因子受體相關(guān)的周期性綜合征（TRAPS）、高免疫球蛋白D綜合征（HIDS）/甲羥戊酸激酶缺乏癥（MKD）和家族性地中海熱（FMF）這三種罕見(jiàn)的自身炎癥性疾病。對于這三種疾病來(lái)說(shuō)，Canakinumab是唯一的獲批藥物。

　　不過(guò)這些小的適應癥并不能帶來(lái)大的市場(chǎng)和高的收益，鑒于IL-1β是炎癥反應通路中的關(guān)鍵因子，而早在19世紀80年代，一位名為PeterLibby的研究人員就提出，“動(dòng)脈粥樣硬化的過(guò)程始于炎癥活動(dòng)”，也就是說(shuō)，他認為心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展是由炎癥推動(dòng)的，因此抗炎治療理論上來(lái)說(shuō)可以治療心血管疾病。

　　這無(wú)疑是對主流觀(guān)點(diǎn)的一個(gè)挑戰，畢竟大多數科學(xué)家都認為治療的關(guān)鍵應該在于血管中過(guò)量堆積的脂類(lèi)形成的斑塊。既Libby博士之后，另一位心血管疾病專(zhuān)家PaulRidker博士也認同了這個(gè)理論，并且他還發(fā)現他汀類(lèi)藥物（常用于降膽固醇預防心臟?。┛梢越档虲反應蛋白（炎癥標志物，在有炎癥時(shí)急劇上升）的水平，然而他們一直都沒(méi)有直接的證據表明在不降低脂質(zhì)水平的前提下，減少炎癥可以降低心血管疾病的發(fā)生率，直到這個(gè)研究的出現。而現在已經(jīng)是美國布里格姆婦女醫院心血管疾病預防中心主任的PaulRidker博士正是這兩項研究的領(lǐng)導者。

　　這項歷時(shí)4年、涵蓋10000人的大型III期臨床研究CANTOS啟動(dòng)于2011年，志愿者有過(guò)心梗史，他們被隨機分為4組，除了服用正常的他汀類(lèi)藥物外，接受每三個(gè)月一次的安慰劑、50mg，150mg或300mg的Canakinumab治療。

　　在研究中，研究人員持續關(guān)注C反應蛋白的水平，并將患者再次出現非致命性心肌梗死、非致命性中風(fēng)或由心血管疾病引起的死亡作為主要終點(diǎn)，次要終點(diǎn)包括主要終點(diǎn)的任意一個(gè)或是需要住院治療的心絞痛。

　　研究結果顯示，50mg、150mg和300mg劑量的Canakinumab治療相對于安慰劑組來(lái)說(shuō)，主要終點(diǎn)心血管事件的風(fēng)險分別減少了7%、15%和14%，次要終點(diǎn)也分別減少了10%、17%和17%！我們再看C反應蛋白，相對于治療開(kāi)始前，三組分別降低了26%、37%和41%！此外，所有志愿者高密度脂蛋白、低密度脂蛋白的水平?jīng)]有減少，甘油三酯的水平還有了不太明顯的上升。

　　A：安慰劑和50mgCanakinumab主要終點(diǎn)發(fā)生率和風(fēng)險比的比較

　　B：安慰劑和150mgCanakinumab主要終點(diǎn)發(fā)生率和風(fēng)險比的比較

　　C：安慰劑和300mgCanakinumab主要終點(diǎn)發(fā)生率和風(fēng)險比的比較

　　D：安慰劑和150mgCanakinumab次要終點(diǎn)發(fā)生率和風(fēng)險比的比較

　　Ridker博士說(shuō)：“即使是15%的減少依然是值得興奮的，因為這是在現有標準治療的基礎上能達到的最好、最明顯的效果了。我忍不住要掐自己一下來(lái)確定這是真的，因為這個(gè)結果我已經(jīng)期待了30年了，現在我終于可以說(shuō)‘如果你減輕了炎癥，那么你就降低了心血管疾病的風(fēng)險’。”

　　挪威奧斯陸大學(xué)的心臟病專(zhuān)家TerjePedersen也表示，盡管他一直對這個(gè)炎癥理論持反對態(tài)度，但是有了這個(gè)結果，他也不得不對研究者說(shuō)一句“恭喜”。

　　至于可以減少肺癌的發(fā)生率和死亡率，那更是個(gè)“意外的驚喜”。首先我們都知道，癌癥的發(fā)生發(fā)展和慢性炎癥脫不了干系，而IL-1β的升高已經(jīng)被證明和腫瘤的進(jìn)展以及侵襲性密切相關(guān)[7]，因此，抑制IL-1β也是一種潛在的抗癌手段。

　　在這次的萬(wàn)人隊列中，志愿者都沒(méi)有既往癌癥史，且C反應蛋白水平高，昭示他們的炎癥明顯，還有24%的志愿者保持著(zhù)吸煙的習慣，47%的志愿者過(guò)去有吸煙史，這些都是肺癌中公認的高風(fēng)險因素。所以，可以說(shuō)CANTOS中的患者同時(shí)也是一個(gè)條件頗為理想的肺癌研究隊列，既然這么好的隊列都送到眼前了，不進(jìn)行一發(fā)癌癥的研究豈不浪費了？

　　研究人員均衡了每個(gè)實(shí)驗組的吸煙人數，最終的結果沒(méi)有讓他們失望，使用Canakinumab的3個(gè)實(shí)驗組所有癌癥的發(fā)病率、發(fā)病風(fēng)險和死亡率、死亡風(fēng)險均較安慰劑組有下降，且用藥劑量越大，下降程度越高，其中300mg組的癌癥死亡率減少了69%，死亡風(fēng)險僅為安慰劑組的49%！

　　而單看肺癌一項的數據也是頗為亮眼。相較于安慰劑組中肺癌占全部癌癥發(fā)病的26%和死亡的47%，Canakinumab組則分別只有16%和34%，降幅明顯。進(jìn)一步分析顯示，三個(gè)Canakinumab組的肺癌發(fā)病風(fēng)險分別是安慰劑組的74%、61%和33%。

　　死亡風(fēng)險方面，300mg組的差異最為顯著(zhù)，僅為安慰劑組的23%，真是太厲害了！不過(guò)研究人員也指出，由于志愿者已屬高危群體，且普遍年齡偏大（平均65歲），因此對于年齡較小的新發(fā)肺癌預防等效果如何可能還需要進(jìn)一步研究。

　　這兩項研究結果的公布對于諾華來(lái)說(shuō)顯然是個(gè)“重大利好”，諾華已經(jīng)向FDA提交了Canakinumab用于治療心臟病的上市申請，諾華全球藥物開(kāi)發(fā)總監兼首席醫療官VasNarasimhan表示，患癌風(fēng)險高的心血管疾病患者應該是他們主要的目標群體。

　　對于Canakinumab來(lái)說(shuō)，目前阻礙它推廣的唯一缺點(diǎn)就是價(jià)格偏高，以這項研究為例，一年的治療費用大約在6萬(wàn)美元，而其他公司的降膽固醇藥物，最高的也不過(guò)1.5萬(wàn)美元，因此如何彌補價(jià)格上的劣勢可能也是諾華未來(lái)要思考的一個(gè)問(wèn)題。