其中,與遺傳因素相關(guān)的胃癌即遺傳性胃癌,約占胃癌的1%~3%。在某些胃癌低發(fā)病率地區,大部分呈家族聚集的胃癌是由遺傳因素所致。與遺傳性胃癌相關(guān)的疾病包括遺傳性彌漫性胃癌、Li-Fraumeni綜合征、Lynch綜合征、Peutz-Jeghers綜合征等。本文僅對HDGC作一闡述。
一、HDGC的概念
HDGC是第一種被識別出的遺傳性胃癌。1998年Guilford等對毛利人的胃癌家族聚集現象進(jìn)行研究后發(fā)現,胃癌的家族聚集現象是由于編碼E鈣黏蛋白的CDH1基因發(fā)生突變所致,其以常染色體顯性方式遺傳。此類(lèi)胃癌多為彌漫性和印戒細胞癌,統稱(chēng)為HDGC。1999年國際遺傳性胃癌協(xié)作研究組提出,符合以下兩點(diǎn)之一即可診斷為HDGC:①一級或二級親屬中有2例或3例彌漫性胃癌患者,其中1例年齡小于50歲;②一級或二級親屬中有3例以上彌漫性胃癌患者,不考慮年齡。2010年,ICG-HGC更新了HDGC的診斷標準,建議在以下幾種情況下結合CDH1基因篩查進(jìn)行綜合診斷:①一級或二級親屬中至少有2例胃癌患者,其中至少1例病理確診為彌漫性胃癌;②40歲以前診斷為彌漫性胃癌(可以無(wú)家族史);③同時(shí)患乳腺小葉癌和彌漫性胃癌的患者或其家屬新標準提高了HDGC的診斷敏感性,有利于降低漏診率,目前已廣泛采用。
二、HDGC的遺傳學(xué)特征
1.HDGC與CDH1基因:研究表明,HDGC發(fā)病可能與CDH1基因突變以及E鈣黏蛋白表達異常有關(guān)。E鈣黏蛋白主要在細胞黏附和細胞極性中發(fā)揮作用,從而維持上皮細胞形態(tài)和結構的完整性,其表達下調或功能缺失可能導致細胞分化異常,進(jìn)而形成腫瘤?,F有HDGC家族病例的基因分析提示,CDH1在多位點(diǎn)均易發(fā)生高頻突變,是HDGC的危險因素和標志之一。然而,CDH1基因突變在不同地區和種族HDGC中的檢出率差異很大。在胃癌低發(fā)病率國家,HDGC中的CDH1基因突變率約為36%~54%;而在胃癌高發(fā)病率地區,HDGC中CDH1基因突變率不到10%。新西蘭毛利人的突變率普遍較高,而韓國、日本和葡萄牙人的突變率較低,約為8%~15%。迄今為止,已報道了超過(guò)155種不同的種系CDH1突變。多數致病性突變是截短突變,因此不產(chǎn)生功能性蛋白質(zhì)。約5%的突變導致大段外顯子缺失。CDH1是腫瘤抑制基因,因此需要體細胞的“二次打擊”以啟動(dòng)腫瘤形成,其分子機制包括甲基化、體細胞突變、雜合性丟失等。與表達野生型E鈣黏蛋白的細胞相比,致病性錯義突變體使關(guān)鍵黏附復合物調節物的正確結合受損,并可能損害正常E鈣黏蛋白在質(zhì)膜上的定位和穩定性,因此出現細胞黏附破壞和侵襲增加的現象。波爾圖大學(xué)分子病理學(xué)和免疫學(xué)研究所迄今已報道了49個(gè)種系CDH1錯義突變的功能評估,大多數突變被分類(lèi)為有害的并因此可能致病。CDH1突變數據庫鏈接如下:http://www.LOVD.nl/CDH1,建議相關(guān)研究人員和臨床醫師向該數據庫提交新發(fā)現的突變方式。
2.HDGC與CTNNA1基因:個(gè)別早發(fā)的彌漫性胃癌患者無(wú)CDH1基因突變家族史,提示CDH1基因不是診斷和鑒別HDGC的惟一指標。目前研究表明,編碼α-E-連環(huán)蛋白的CTNNA1基因突變可能是導致HDGC的另一因素。目前已在3個(gè)HDGC家族中發(fā)現CTNNA1基因種系突變。
3.HDGC與其他基因:有研究表明,HDGC可能與MAP3K6基因突變有關(guān)。同時(shí),BRCA2、PALB2等基因亦有與HDGC相關(guān)的報道。
三、HDGC的臨床和病理特征
1.病變部位:HDGC的好發(fā)部位報道不一。新西蘭的報道指出病變多位于胃竇體交界處,美國研究者則報道多發(fā)于胃近端1/3處,而英國的報道認為多發(fā)于胃底。不同地區報道的HDGC發(fā)病部位不同,其原因尚不明確,可能與環(huán)境因素和發(fā)病機制不同有關(guān)。
2.胃外疾?。篐DGC患者多伴有胃外腫瘤。在HDGC家系中,乳腺小葉癌是第二高發(fā)腫瘤。一些家系中有結腸癌患者,但其發(fā)病率是否與普通人群有顯著(zhù)差異仍不得而知。E-鈣黏蛋白在胚胎的唇和腭部呈高表達,部分家系中有唇、腭裂等先天性畸形患者,但較為罕見(jiàn)。
3.病理特征:HDGC晚期呈“皮革胃”樣改變,Lauren分型為彌漫型,內鏡活檢和術(shù)后病理可為低分化腺癌或印戒細胞癌。早期病例腫瘤多局限于黏膜固有層,通常無(wú)淋巴結轉移。局部病灶在初期呈惰性表現,在黏膜固有層平行播散生長(cháng),未向黏膜下浸潤,同時(shí)核分裂象少見(jiàn)。在病理檢查和診斷中,不推薦通過(guò)E-鈣黏蛋白免疫組化檢測判斷是否存在CDH1基因突變。