1、流行病學(xué)及預后

　　MR是最常見(jiàn)的心臟瓣膜疾病。美國的一項研究顯示，人群中，輕微（+）、輕度（++）、中度（+++）及重度（++++）MR發(fā)病率分別為19.2%、1.6%、0.3%及0.2%[1]。另一項研究顯示，MR（≥3以上）在總體人群中發(fā)病率為1.7%，并隨著(zhù)年齡的增長(cháng)而升高，在≥75歲人群中可接近10%[2]。據估計，僅美國就有410萬(wàn)例MR患者，其中167萬(wàn)例需行手術(shù)治療[3]。在中國，MR的具體發(fā)病率尚不清楚，但根據復旦大學(xué)附屬中山醫院[4]和浙江大學(xué)醫學(xué)院附屬第二醫院[5]的大樣本超聲心動(dòng)圖數據庫分析顯示，MR是最常見(jiàn)的瓣膜疾病，這兩家醫院MR（≥3級）的檢測率分別為1.44%和0.68%。

　　不同嚴重程度的MR患者其臨床表現差別較大。輕度MR可在較長(cháng)時(shí)間內不出現臨床癥狀，預后較好。重度MR可出現肺動(dòng)脈高壓、心房顫動(dòng)、心力衰竭、休克及死亡。按照病情緩急，MR可分為急性和慢性。急性重度MR患者耐受性較差，可出現嚴重肺水腫和休克，預后差。慢性重度MR患者在6～10年內會(huì )出現癥狀。無(wú)癥狀者5年內全因死亡、心臟性死亡、心血管事件發(fā)生率分別為22%±3%、14%±3%、33%±3%[6]，而出現嚴重心力衰竭（美國紐約心臟病協(xié)會(huì )心功能分級3級以上）者每年死亡率達34%。多項研究顯示，MR是心力衰竭患者預后強大而獨立的預測因素[8,9]，中重度MR患者的死亡率明顯高于無(wú)MR或輕度MR患者。

　　2、二尖瓣反流的機制

　　正常的二尖瓣結構由二尖瓣環(huán)、二尖瓣葉、腱索及乳頭肌組成，二尖瓣功能的完整性要求二尖瓣環(huán)大小合適，瓣葉結構完整，乳頭肌收縮牽拉腱索發(fā)揮瓣葉的支撐作用，左室肌肉收縮產(chǎn)生關(guān)閉力量適當，心室形態(tài)及功能正常。上述因素中任何一個(gè)出現異常都會(huì )導致MR[10]。根據發(fā)病機制，可將MR分為原發(fā)性（或器質(zhì)性）和繼發(fā)性（或功能性）MR。前者是由于二尖瓣葉異常、腱索斷裂或乳頭肌功能不全導致，基本上不可逆；后者是由于瓣環(huán)擴張、左房及左室擴大導致，可逆轉。器質(zhì)性MR最常見(jiàn)的病因依次為退行性病變（二尖瓣脫垂綜合征）、風(fēng)濕性心臟病、冠心病、感染性心內膜炎及膠原性疾病。MR機制包括：

　?。?）二尖瓣環(huán)擴張：正常時(shí)，前后瓣葉有較大的對合面積，二尖前瓣有較大的潛在代償能力。若瓣環(huán)擴張（如左心室擴大），2個(gè)瓣葉之間的對合面積將減少。當瓣環(huán)極度擴張時(shí)，2個(gè)瓣葉不能完全對合，之間出現孔隙，必將出現瓣膜反流。

　?。?）二尖瓣葉損害：二尖瓣葉畸形、穿孔、出現裂縫、攣縮或損害，破壞了瓣膜的完整性，可導致瓣膜反流。

　?。?）腱索及乳頭肌損害：腱索發(fā)自心室或起源于乳頭肌最上端，心室收縮時(shí)，乳頭肌收縮并牽拉腱索繼而發(fā)揮支撐二尖瓣的作用。當腱索出現損害或乳頭肌功能損害，二尖瓣缺少支撐，可導致二尖瓣脫垂，繼而出現MR。

　?。?）左心室收縮力過(guò)大：若左心室收縮力過(guò)大，可導致左心室內壓力過(guò)大（如高血壓、甲狀腺功能亢進(jìn)、主動(dòng)脈瓣狹窄），腱索及乳頭肌支撐力不夠，導致MR。

　?。?）左心室形態(tài)異常：左心室擴大或左心室成球形，使乳頭肌和腱索向心尖部方向移位，過(guò)度牽拉二尖瓣葉，導致二尖瓣對合不良，從而出現MR。

　?。?）二尖瓣前葉收縮期前移：梗阻性肥厚型心肌病或左室流出道動(dòng)力性梗阻，使左室流出道血流產(chǎn)生“虹吸作用”，可使二尖瓣前葉收縮期前移，繼而導致MR。

　?。?）“房性功能性MR”：左心房和左心室房室交界處的肌肉對二尖瓣后葉具有支撐作用。二尖瓣后瓣瓣膜表面的心內膜與左心房后壁的心內膜相延續，故左心房擴大時(shí)可以牽拉后瓣，從而縮小后瓣瓣膜的有效面積，造成MR。此種MR新近被稱(chēng)為“房性功能性MR”[11]。因此，MR與左心房擴大互為因果。

　?。?）“MR導致MR”：目前觀(guān)點(diǎn)認為，MR是進(jìn)展性疾病，“MR導致MR”概念開(kāi)始被重視。MR導致左心房和左心室擴大，可使得瓣環(huán)擴張和二尖瓣向心尖部受牽拉，繼而加重MR[12,13]。

　　3、二尖瓣反流機制的臨床應用

　　3.1、二尖瓣反流藥物治療策略

　　從上述MR的機制可以推出MR的嚴重程度與左心室的前負荷（導致左心室擴大）和后負荷（與心肌收縮力有關(guān)）相關(guān)。因此，對于MR的藥物治療，應盡量降低左心室的前負荷和后負荷。臨床上可使用利尿劑、血管擴張劑（如硝普鈉），將血壓控制在患者能夠耐受的最低水平，可降低肺小動(dòng)脈楔壓及左心室舒張末期壓力，降低左心室舒張末期容積，在減少左心室總搏出量的同時(shí)又提高左心室前向血流的輸出量（說(shuō)明二尖瓣反流量減少、左心室做功效率提高）[14]。雖然多巴酚丁胺等強心藥可以提高心臟的收縮力和搏出量，從而降低左心室舒張末期壓力，但其又可能導致二尖瓣反流量增加（因左心室收縮力增加）而增加左心室舒張末期壓力，此類(lèi)藥物對左心室舒張末期壓力、肺小動(dòng)脈楔壓的影響具有不可預測性。應用此類(lèi)藥物，對某些患者可能產(chǎn)生正面影響，而對某些患者可能產(chǎn)生負面影響。臨床上，MR患者使用正性肌力藥物時(shí)應注意觀(guān)察其治療效果[15]。對于梗阻性肥厚型心肌病、左室流出道動(dòng)力性梗阻導致二尖瓣前葉收縮期前移，繼而引發(fā)的MR，治療策略與一般MR不同，降低后負荷可加重虹吸作用及二尖瓣前葉收縮期前移，應避免將血壓降得過(guò)低。同時(shí)，此類(lèi)患者的左心室收縮力往往呈亢進(jìn)狀態(tài)，應用強心藥反而加重了MR，應使用β受體阻滯劑等負性肌力藥物降低心臟收縮力，繼而改善MR。

　　3.2、二尖瓣反流與心房顫動(dòng)

　　MR與心房顫動(dòng)密切相關(guān)，MR可導致心房擴大，繼而引發(fā)心房顫動(dòng)；心房顫動(dòng)也可導致心房擴大，繼而產(chǎn)生MR。越來(lái)越多的證據顯示，心房顫動(dòng)是MR的重要病因。心房顫動(dòng)轉為竇性心律后，左心房縮小，MR也會(huì )好轉[11]。因此，對心房顫動(dòng)合并MR的患者應仔細鑒別MR的發(fā)生機制，分析其瓣葉和瓣下結構是否有破壞，左心室和左心房是否擴大，切勿盲目選擇外科瓣膜手術(shù)。諸多患者通過(guò)藥物或射頻消融轉復心房顫動(dòng)，MR能明顯逆轉[16]。三尖瓣反流亦存在類(lèi)似情況。MR與心房顫動(dòng)互為因果，形成惡性循環(huán)。未來(lái)若有MR介入治療方法緩解MR，也將有助于心房顫動(dòng)的控制。

　　3.3、二尖瓣反流與心力衰竭

　　心力衰竭患者出現MR后，血壓降低，左心室后負荷降低。因此，有觀(guān)點(diǎn)認為MR是心力衰竭的一種緩解方式，繼而質(zhì)疑MitraClip等微創(chuàng )介入療法治療心力衰竭合并MR的療效。但筆者認為此觀(guān)點(diǎn)較為片面，心力衰竭合并MR后，雖然后負荷降低，但心臟做功效率明顯下降，左心房壓力增加和肺小動(dòng)脈楔壓升高等均為負面影響，總體上，MR對患者的影響是負面的。研究已證實(shí)，MR是影響心力衰竭患者預后強大而獨立的負面因素[8,9]。已有研究顯示，MitraClip對心力衰竭合并MR患者具有積極的治療效果；數項關(guān)于MitraClip治療心力衰竭合并MR的臨床試驗正在進(jìn)行，將為解答這方面的問(wèn)題提供有力證據[17]。然而，上述觀(guān)點(diǎn)也提示：心力衰竭合并MR患者在行二尖瓣修復或置換后，應注意血壓和后負荷明顯升高的現象，術(shù)后應加強使用藥物降低心臟后負荷。由上述機制闡述可獲知，心力衰竭可導致左心室擴大，繼而引發(fā)MR，而MR又可加重心力衰竭。心力衰竭與MR互為因果。事實(shí)上，對于晚期心臟病患者，心力衰竭、心房顫動(dòng)與MR常共存，互為因果，筆者將這三者稱(chēng)為晚期心臟病的“死亡三角”。這三項因素中的任何一項都可以加重其他兩項；同時(shí)，三項因素中任何一項改善也可能改善其他兩項。

　　3.4、二尖瓣反流與主動(dòng)脈瓣狹窄

　　主動(dòng)脈瓣狹窄患者常合并MR，其包括兩種機制：①左心室擴大，導致二尖瓣瓣環(huán)擴張，繼而產(chǎn)生MR；②左心室收縮末期壓力升高，使腱索及乳頭肌支撐力不足，導致MR。最近研究顯示，主動(dòng)脈瓣狹窄合并MR患者經(jīng)導管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后MR?？删徑?，甚至在手術(shù)成功即刻，反流量即可減少[18-20]。無(wú)論是功能性MR還是器質(zhì)性MR，經(jīng)導管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后，反流量均可能減少，但器質(zhì)性MR反流量減少的程度相對有限。上述結果顯示，主動(dòng)脈瓣狹窄合并MR并非經(jīng)導管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的絕對禁忌證。在經(jīng)導管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)出現之前，由于不能很好地觀(guān)察主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后即刻對MR的影響，對于主動(dòng)脈瓣狹窄合并MR患者，外科手術(shù)通常會(huì )選擇主動(dòng)脈瓣置換同期二尖瓣修復/置換。目前，經(jīng)導管主動(dòng)脈瓣置換術(shù)的經(jīng)驗可為此類(lèi)患者提供啟示，對于主動(dòng)脈瓣狹窄合并MR患者，并非所有都需行同期的二尖瓣手術(shù)[21]。

　　3.5、二尖瓣反流的早期干預

　　目前觀(guān)點(diǎn)認為，MR是進(jìn)展性疾病，“MR導致MR”概念開(kāi)始被重視。MR導致左心房和左心室擴大，引起瓣環(huán)擴張，繼而加重MR。因此，目前對MR患者越來(lái)越傾向于早期干預，打破此惡性循環(huán)?！?017美國心臟協(xié)會(huì )/美國心臟病學(xué)會(huì )瓣膜心臟病管理指南要點(diǎn)更新》[22]增加推薦左心室收縮功能保留（左心室射血分數＞60%，左心室收縮末期內徑＜40mm）、無(wú)癥狀的嚴重原發(fā)性MR患者若出現左心室進(jìn)行性增大及左心室射血分數進(jìn)行性下降的影像學(xué)表現，可選擇二尖瓣外科手術(shù)治療（Ⅱa類(lèi)推薦，證據級別C）。對于無(wú)癥狀原發(fā)性MR且左心室收縮功能保留（左心室射血分數＞60%，左心室收縮末期內徑＜40mm），若外科修復成功率＞95%且預期死亡率＜1%，可在有經(jīng)驗的心臟中心進(jìn)行外科修復術(shù)（Ⅱa類(lèi)推薦，證據級別B）。

　　3.6、對器械研發(fā)的啟示

　　二尖瓣復合體由二尖瓣環(huán)、二尖瓣葉、腱索及乳頭肌等部件組成，每個(gè)部件結構或功能的異常都可能導致MR。MR常見(jiàn)的病因依次為：退行性病變（二尖瓣脫垂綜合征）、風(fēng)濕性心臟病、冠心病、感染性心內膜炎、膠原性疾病。由于MR的病因較為復雜，二尖瓣外科手術(shù)較主動(dòng)脈瓣手術(shù)要求更高。二尖瓣手術(shù)包括置換和修復兩種術(shù)式，其中修復又包括瓣葉修復、腱索修復、乳頭肌延長(cháng)、瓣環(huán)成形等。由于MR發(fā)病機制復雜，MR介入治療器械的研發(fā)也呈多樣性。筆者認為，沒(méi)有哪一種器械可以解決所有的MR問(wèn)題，每一種器械僅能解決一部分問(wèn)題。目前，全球有60種以上基于不同機制的治療MR的器械正在研發(fā)中。雖然經(jīng)皮二尖瓣置換對MR治療更徹底，能治療瓣葉嚴重損害患者，且復發(fā)率更低，但其安全性較低，且對心功能有一定影響[23]。二尖瓣瓣環(huán)縮技術(shù)適合于二尖瓣瓣環(huán)擴張患者，對于瓣葉損害、腱索斷裂患者的治療效果較差。二尖瓣緣對緣修復技術(shù)適用范圍大，對瓣葉損害、腱索斷裂、瓣環(huán)擴張甚至梗阻性肥厚型心肌病患者[24]都有一定的治療效果，但瓣環(huán)擴張患者經(jīng)治療后復發(fā)率可能較高，其治療效果需要研究進(jìn)一步證實(shí)。人工腱索植入技術(shù)對于腱索斷裂患者具有一定療效，但對其他機制引起的MR，治療效果較差。對于左心室變形引起的MR，左心室重塑技術(shù)理論上具有一定的治療效果，但該技術(shù)實(shí)現難度較大。外科手術(shù)有時(shí)需同時(shí)聯(lián)合應用幾種修復技術(shù)，對于某些患者行二尖瓣經(jīng)皮修復術(shù)時(shí)，可能需要兩種以上修復器械聯(lián)合應用才能取得最好的效果，如MitraClip聯(lián)合Cardioband[25]。

　　綜上所述，MR是常見(jiàn)疾病，對患者預后具有明顯影響。MR的發(fā)病機制較復雜，但臨床對其的認識也在不斷加深，“房性功能性MR”“MR導致MR”是目前的新認識。心房顫動(dòng)、心力衰竭、MR三者常共存，又可互為因果。由于MR機制復雜，MR介入治療器械的研發(fā)也較為多樣。每種器械一般僅可針對某種機制，因此僅適合一部分患者，有些患者可能需要聯(lián)合應用2種以上修復器械才能取得最好的治療效果。