《國際糖尿病》：請您談一下腎臟在人體葡萄糖穩態(tài)的維持中發(fā)揮了怎樣的作用？糖尿病患者的腎臟中又會(huì )出現怎樣的異?，F象？

　　Pollock教授：我想很多人可能都會(huì )忘記或忽略腎臟在葡萄糖穩態(tài)維持中的重要作用。人體的內源性葡萄糖75%來(lái)源于肝臟，25%來(lái)源于腎臟。肝臟主要通過(guò)糖原分解及采用丙氨酸、谷氨酸、乳酸等其他成分合成新的葡萄糖的糖異生過(guò)程來(lái)產(chǎn)生內源性葡萄糖。就糖異生而言，肝臟與腎臟產(chǎn)生的新葡萄糖的量是完全相同的。有趣的是，在餐后狀態(tài)下，肝糖的生成可顯著(zhù)減少60%以上，而腎臟糖異生增多，從而預防因餐后胰島素增加所致的低血糖的發(fā)生。因此，腎臟在葡萄糖的產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。

　　此外，腎臟還具有回吸收葡萄糖的重要作用。腎臟可過(guò)濾血漿中的葡萄糖，并通過(guò)腎小球將其輸送至近端小管。其中90%被濾過(guò)的葡萄糖可通過(guò)鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2（SGLT2）經(jīng)過(guò)近端小管的早期階段即被重吸收；另有10%未被重吸收的葡萄糖則通過(guò)鈉葡萄糖協(xié)同轉運蛋白1（SGLT1）被重吸收。因此，正常情況下，尿液中是沒(méi)有葡萄糖的。腎臟能夠重吸收葡萄糖的最大能力稱(chēng)為腎糖閾。正常情況下，即使血漿葡萄糖的濃度高達10~11mmol/L時(shí)腎臟可以重吸收所有的葡萄糖，而一旦超過(guò)這一水平，則腎臟就無(wú)法全部重吸收葡萄糖，尿液中就會(huì )出現葡萄糖。這就是在糖尿病未能被控制時(shí)出現糖尿的原因。

　　但是，在正常人群中，血漿葡萄糖為5mmol/L時(shí)腎臟能全部重吸收葡萄糖，在血漿葡萄糖增高至10mmol/L時(shí)腎臟仍能全部重吸收這些葡萄糖。而在糖尿病患者中，一方面，腎臟一開(kāi)始的時(shí)候可吸收比正常相比高達兩倍的葡萄糖，因此會(huì )出現高血糖；另一方面，腎臟重吸收葡萄糖的能力實(shí)際上也有所增強，可重吸收高達12或13mmol/L的葡萄糖。因此，腎臟在葡萄糖的穩態(tài)調節過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

　　《國際糖尿病》：您能否介紹一下新型降糖藥SGLT2抑制劑控制血糖的獨特機制？

　　Pollock教授：SGLT2蛋白或轉運體僅在腎臟中表達，在機體的其他部位并不表達。抑制SGLT2僅會(huì )抑制腎臟中鈉及葡萄糖的轉運。從我前面所說(shuō)的腎臟重吸收流經(jīng)腎臟的所有葡萄糖的方式來(lái)看，如果能夠抑制腎臟對葡萄糖的重吸收，則可使葡萄糖經(jīng)尿液排出從而降低血糖水平。例如，如果血漿葡萄糖為10或11mmol/L時(shí)腎臟已達到其轉運葡萄糖的最大能力，此時(shí)抑制SGLT2可將腎臟轉運葡萄糖的最大能力降至5mmol/L，這樣一來(lái)，如果血糖水平超過(guò)5mmol/L，葡萄糖就會(huì )經(jīng)尿液排除體外。這時(shí)，機體可重吸收葡萄糖的能力為5mmol/L，因此不會(huì )出現低血糖，這是一種降低血糖又不引發(fā)低血糖的非常重要的機制。這種機制在降糖的同時(shí)，也降低了鈉離子的濃度，因此還有助于降低血壓，因為我們都知道糖尿病患者的高血壓是鈉鹽依賴(lài)性的。SGLT2抑制劑能促進(jìn)鈉離子的減少，故能降低血壓。

　　此外，該藥還能通過(guò)減少葡萄糖減少熱量來(lái)減輕體重。因此，總的來(lái)說(shuō)，該藥能夠優(yōu)化血糖控制，改善血壓，減輕體重，且對腎臟無(wú)損傷。在SGLT2存在自然突變而發(fā)生糖尿病的患者中，并未見(jiàn)有任何腎損害的表現。雖然應用該藥后可能會(huì )發(fā)生生殖器感染，但其通常較輕，比較容易控制和處理。但是對于存在膀胱排空困難、自主神經(jīng)病變或復發(fā)性感染的患者，則該藥不能作為首選一線(xiàn)用藥。

　　《國際糖尿病》：能否請您談一下糖尿病患者應用SGLT2的腎臟安全性？

　　Pollock教授：非常有趣的是，糖尿病患者通?？蓪⒏嗟拟c離子重吸收至循環(huán)中，從而導致高血壓。同時(shí)，由于機體重吸收了更多的鈉離子，作為一種負反饋，腎臟可通過(guò)球管反饋（TGF）提高濾過(guò)率。SGLT2抑制劑促進(jìn)鈉離子向遠曲小管的輸送，使腎小球濾過(guò)率降低并恢復正常，從而停止腎臟中的高濾過(guò)現象。而高濾過(guò)對糖尿病患者具有損傷作用，因此，該類(lèi)藥物實(shí)際上能夠恢復腎臟的正常濾過(guò)功能，因此長(cháng)期應用對腎臟的損害較少。如果有過(guò)多的葡萄糖進(jìn)入腎小管，會(huì )對腎小管造成損傷作用。但是，該類(lèi)藥物可抑制葡萄糖進(jìn)入腎小管細胞，可使細胞免受高血糖的影響，因此具有降低糖毒性的潛在益處。

　　《國際糖尿病》：有些研究表明，鑒于SGLT2抑制劑具有獨特的作用機制，其可能對腎臟具有一定的保護效應。您對此有何看法？其可能的機制有哪些？

　　Pollock教授：我剛才已經(jīng)談了一些。其主要的機制是糖尿病時(shí)存在球管反饋可導致高濾過(guò)現象。如果能夠將鈉離子重新輸送至遠端腎單位，則能恢復球管反饋，降低高濾過(guò)，減少對腎小球的損傷。高糖會(huì )損傷細胞、引發(fā)糖尿病腎病，而SGLT2抑制劑能降低葡萄糖，減少糖毒性。