《國際糖尿病》：您最近發(fā)表了一些有關(guān)糖尿病與骨質(zhì)疏松的論文。能否請您介紹一下研究結果？

　　Drake教授：在一項于梅奧診所開(kāi)展的研究中，我們比較了糖尿病患者和匹配對照組受試者的骨質(zhì)量。方法是在糖尿病患者和對照組受試者造成脛骨小的壓痕，發(fā)現糖尿病患者的骨質(zhì)量顯著(zhù)下降。我們查看患者的醫療記錄，發(fā)現糖尿病患者HbA1c水平越高，骨質(zhì)量越差。這提示，首先，糖尿病患者的骨質(zhì)量不如無(wú)糖尿病的對照組受試者，其次，一段時(shí)間內平均血糖控制差的糖尿病患者比血糖控制更好者骨質(zhì)量要差。

　　《國際糖尿病》：上述研究結果的機制是什么？

　　Drake教授：我們考慮機制之一是長(cháng)期高血糖導致生成晚期糖基化終產(chǎn)物，由葡萄糖與蛋白質(zhì)發(fā)生反應而生成。當晚期糖基化終產(chǎn)物水平高持續很長(cháng)時(shí)間時(shí)，會(huì )導致骨質(zhì)量下降。

　　《國際糖尿病》：如何解決這個(gè)問(wèn)題？

　　Drake教授：通常來(lái)講，糖尿病患者的骨密度稍高于對照組受試者，因此預期糖尿病患者的骨質(zhì)量更好。但事實(shí)是，雖然糖尿病患者骨量稍多，但是質(zhì)量更差。因此，對于這些患者，最終解決方案是更好地控制血糖，這是糖尿病的首要治療目標。因此，我們想把骨也作為血糖控制的重要靶器官；而不僅僅是血管、神經(jīng)、眼和腎臟。

　　《國際糖尿病》：治療骨質(zhì)疏松的藥物很多，但對藥物也有一些爭議。能否請您介紹主要的骨質(zhì)疏松治療藥物及其不足之處？

　　Drake教授：有兩大類(lèi)骨質(zhì)疏松治療藥物。第一類(lèi)是骨吸收抑制藥物，可以減少吸收或丟失的骨量。第二類(lèi)是骨合成促進(jìn)藥物，實(shí)際上是促進(jìn)骨合成。骨吸收抑制藥物主要是雙膦酸鹽，包括阿侖磷酸鹽、利塞膦酸鹽、伊班膦酸鈉和唑來(lái)膦酸。這些藥物抑制破骨細胞（即分解骨的細胞）清除骨組織，因此減少骨丟失和骨折。在過(guò)去5~10年間，我們發(fā)現在極少數患者中（可能10000例中有1例），長(cháng)期應用雙膦酸鹽可能增加罕見(jiàn)不良反應發(fā)生，例如股骨非典型骨折或下頜骨壞死。我們還在研究為何上述罕見(jiàn)不良反應僅在某些患者出現。如果謹慎使用的話(huà)，絕大多數患者都能夠從雙膦酸鹽治療中明顯獲益，可以降低總體骨折風(fēng)險，相比之下，不良反應極為罕見(jiàn)。另一類(lèi)骨吸收抑制藥物是狄諾賽麥（denosumab），其作用機制與雙膦酸鹽稍有區別，但是減少骨吸收的作用與雙膦酸鹽類(lèi)似，同時(shí)不良反應也相似。

　　另外，就骨合成促進(jìn)藥物來(lái)說(shuō)，目前只有特立帕肽一種。當給予大鼠大劑量特立帕肽時(shí)，發(fā)現該藥增加一種罕見(jiàn)骨癌的風(fēng)險，然而，該藥已經(jīng)被用于超過(guò)50萬(wàn)的絕經(jīng)后女性和老年男性中，并未發(fā)現上述不良反應。因此，我們總體上認為特立帕肽是一種非常安全的藥物。

　　《國際糖尿病》：有哪些抗骨質(zhì)疏松新藥？

　　Drake教授：目前有激動(dòng)人心的新藥正在研發(fā)當中，其作用靶點(diǎn)是骨細胞（即骨組織中的細胞）特異性產(chǎn)生的蛋白質(zhì)sclerostin。Sclerostin是一種骨生成通路抑制劑。有兩家公司正在研發(fā)sclerostin抗體，主要是抑制sclerostin這一骨生成抑制因子，從而增加骨生成。Ⅱ期研究結果令人鼓舞，顯示接受抗sclerostin治療的患者骨密度顯著(zhù)增加。目前正在進(jìn)行這些抗體的Ⅲ期臨床試驗。理想情況下，若一切進(jìn)展順利，2~3年內我們就會(huì )研發(fā)出來(lái)一種新型骨合成促進(jìn)藥物，可以顯著(zhù)促進(jìn)骨生成并降低骨折風(fēng)險。

　　《國際糖尿病》：Sclerostin能否被用作檢測骨質(zhì)疏松的生物標志物？

　　Drake教授：美國和歐洲的幾個(gè)研究小組對此進(jìn)行了評估。一些研究小組報道，骨質(zhì)疏松時(shí)sclerostin升高，另一些研究小組則報道其水平降低。結果不一致的部分原因可能是目前檢測sclerostin的方法。

　　《國際糖尿病》：在您今天的演講中，提出的問(wèn)題是睪酮是否適合治療絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松。您認為不適合。但是您提到，雌激素更適合治療男性的骨質(zhì)疏松。為什么？

　　Drake教授：我不認為睪酮能夠治療女性的骨質(zhì)疏松，因為這不符合生理情況。在男性，睪酮被轉化為雌二醇。另外，依據梅奧診所和瑞典的研究成果，雌二醇水平相比睪酮水平與骨丟失風(fēng)險的相關(guān)性更強。雌激素水平與男性骨健康和骨折風(fēng)險密切相關(guān)，實(shí)際上看起來(lái)有閾值效應，即如果雌激素水平超過(guò)特定水平的話(huà)，骨健康通常較好；但是如果雌激素水平低于特定水平的話(huà)，發(fā)生骨丟失和骨折的風(fēng)險就增加了。重要的是，在男性，睪酮在芳香化酶作用下轉化為雌二醇，這就是我們認為實(shí)際上男性的雌二醇對骨健康至關(guān)重要的原因。男性的雌二醇水平相比睪酮水平與骨健康的相關(guān)性更強。在女性，這不是個(gè)問(wèn)題，因為女性可以自然產(chǎn)生雌二醇。

　　《國際糖尿病》：激素是不是要達成非常微妙的平衡，因為在老年男性睪酮也會(huì )帶來(lái)一些問(wèn)題？

　　Drake教授：老年男性進(jìn)行睪酮替代治療有很多問(wèn)題，尤其是前列腺和排尿。另一方面，由于雌二醇具有促女性化的作用，因此給予老年男性雌二醇會(huì )被很多男性認為是不合適的。所以說(shuō)，盡管保持雌二醇水平在閾值以上是重要的，但是實(shí)現這個(gè)目標的方法是復雜的，這就是挑戰所在。