肝癌，癌中之王，威脅著(zhù)諸多患者的生命。2019年國家癌癥中心發(fā)布的最新數據：我國每年新發(fā)肝癌病人為37.0萬(wàn)，占所有新發(fā)腫瘤病人的9%，是發(fā)病率第四高的癌種；在我國，每年肝癌死亡人數高達32.6萬(wàn)人，占所有腫瘤死亡人數的14%，是死亡率第二高的癌種；特別指出的是，由于其惡性程度極高，我國中晚期肝癌患者5年生存率不到15%；作為我國的“特色”癌種，肝癌的治療尤為關(guān)鍵，中晚期肝癌病人的生存狀況亟待改善。

肝癌死亡率高，主要原因是早期病癥隱秘，發(fā)現時(shí)已是晚期，手術(shù)切除無(wú)法根治，預后差。對于這部分無(wú)法手術(shù)切除的晚期肝癌患者，治療方式有：介入性肝動(dòng)脈化療栓塞、局部消融治療、放射治療與系統治療（化療藥物、靶向藥物、免疫治療藥物）。

系統治療一直是晚期肝癌治療的重要陣地，既往的系統治療以化療、靶向治療為主。近期，我國自主研發(fā)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑—卡瑞利珠單抗獲批晚期肝癌適應癥，豐富了我國晚期肝癌系統治療的治療格局。本期我們主要來(lái)科普一下肝癌系統治療的前世、今生及未來(lái)。

與索拉非尼

全身化療是治療肝癌最傳統的方法，但表現一直不佳，而且大多數晚期患者身體條件差，不能耐受全身化療的不良反應，反而加重了病情。

1976年，阿霉素被用于治療晚期肝癌，但臨床表現不穩定，結果重復性差，引起了巨大的爭論。因缺乏其他的有效方案，阿霉素還是逐漸成為肝癌標準治療方案，但是人們普遍認為需要更好的治療方案。即便是后續出現的氟尿嘧啶、絲裂霉素、順鉑等，都是以“高毒低效”的治療模式發(fā)展。

2007年，分子靶向藥索拉非尼誕生，成為了肝癌第一個(gè)獲批的靶向藥。索拉非尼為多靶點(diǎn)抑制劑，主要作用為抑制腫瘤血管的形成與腫瘤的生長(cháng)。

SHARP研究顯示，索拉非尼相對于安慰劑延長(cháng)了肝癌患者的中位OS近3個(gè)月（10.7個(gè)月vs7.9個(gè)月），ORR為3.3%。

另外，針對亞太地區的特別是中國人群的ORIENTAL研究顯示中位OS改善2.3個(gè)月（6.5個(gè)月vs4.2個(gè)月）。

由于當時(shí)索拉非尼在中國不可及，中國專(zhuān)家主導了EACH研究，FOLFOX4方案對比多柔比星用于晚期肝癌系統化療，研究結果顯示FOLFOX4方案ORR為8.6%，中位OS提高1.6個(gè)月（5.9個(gè)月vs4.3個(gè)月）。

此后的一些臨床研究，不論是靶向治療還是系統性化療，晚期肝癌所治療中客觀(guān)緩解率（ORR）均低于10%，無(wú)疾病進(jìn)展生存期（PFS）低于3個(gè)月，總生存期（OS）不足一年，表現差強人意，急需突破。

此后長(cháng)達10年間，肝癌領(lǐng)域進(jìn)展緩慢。雖表現不佳，但索拉非尼一枝獨秀，無(wú)人撼動(dòng)其“一哥”地位！

免疫發(fā)芽

從2017年開(kāi)始，在全球范圍內，多靶點(diǎn)抑制劑全線(xiàn)開(kāi)花，陸續有侖伐替尼、瑞戈非尼和卡博替尼獲批上市，用于肝癌的一線(xiàn)或者二線(xiàn)治療，其中侖伐替尼和瑞戈非尼已經(jīng)在國內獲批上市。

侖伐替尼

REFLECT研究是侖伐替尼與索拉非尼頭對頭比較的一項研究，結果顯示，相比于索拉非尼，侖伐替尼組的中位PFS（7.4個(gè)月vs3.7個(gè)月）、中位TTP（8.9個(gè)月vs3.7個(gè)月）和ORR（24%vs9%）均優(yōu)于索拉非尼組。OS方面，在總體人群中，侖伐替尼與索拉非尼沒(méi)有明顯差異，但在中國人群中，侖伐替尼略勝一籌（mRICIST標準）。

考慮到肝癌治療藥物的缺乏，2018年8月，美國食品藥品監督管理局批準侖伐替尼一線(xiàn)用于晚期肝癌患者，打破了索拉非尼自2007年以來(lái)肝癌一線(xiàn)治療塵封十年的僵局。

瑞戈非尼

瑞戈非尼是首個(gè)獲批的肝癌二線(xiàn)治療的藥物，用于索拉菲尼耐藥或者不耐受的晚期肝癌患者。RESORCE研究顯示，相比于安慰劑，瑞戈非尼組的中位OS延長(cháng)了2.8個(gè)月（10.6個(gè)月vs7.8個(gè)月），TTP延長(cháng)了1.7個(gè)月（3.2個(gè)月vs1.5個(gè)月），ORR提高了7%（11%vs4%）（mRICIST標準）。

基于此，2017年4月，美國FDA批準瑞戈非尼上市，用于晚期肝癌二線(xiàn)治療。2017年12月，中國NMPA也批準其上市，用于晚期肝癌二線(xiàn)治療。

卡博替尼（俗稱(chēng)184）

卡博替尼是第二個(gè)獲批的肝癌二線(xiàn)治療藥物。CELESTIAL研究表明，針對只經(jīng)過(guò)索拉非尼治療的患者來(lái)說(shuō)，卡博替尼組的中位OS達11.3個(gè)月，而安慰劑組只有7.2個(gè)月，無(wú)進(jìn)展生存期延長(cháng)了3.6個(gè)月（5.5月vs1.9個(gè)月），ORR為4%vs0.4%（RECIST1.1標準）。

鑒于此，美國FDA于2019年1月正式批準卡博替尼用于肝癌二線(xiàn)治療，但目前尚未在中國獲批。

阿帕替尼

阿帕替尼作為中國自主研發(fā)的抗VEGFR-2抑制劑，在晚期胃癌被證實(shí)安全有效并已廣泛應用于臨床實(shí)踐。阿帕替尼在肝癌治療方面擁有出色的臨床數據，近日，阿帕替尼治療晚期肝癌的適應癥申請已被受理，值得期待。

短短數年，治療肝癌的靶向藥物已有索拉非尼（1線(xiàn)）、侖伐替尼（1線(xiàn)）、瑞戈非尼（2線(xiàn)）和卡博替尼（2線(xiàn)）四款。

但這其中，即便是一線(xiàn)療效較好的靶向藥，其ORR也只有20%左右，PFS只有7個(gè)月左右，這說(shuō)明大部分肝癌患者都將進(jìn)入二線(xiàn)治療，但就目前數據來(lái)看，二線(xiàn)治療藥物瑞戈非尼的客觀(guān)緩解率僅為11%，卡博替尼僅有4%，需要新的突破！

花開(kāi)兩朵，各表一枝，在肝癌治療苦無(wú)進(jìn)展的時(shí)候，PD-1/L1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑在其他癌種領(lǐng)域發(fā)揮作用，免疫治療的出現給予醫生和患者極大的鼓舞。2017年，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肝癌領(lǐng)域嶄露頭角，其中，PD-1抗體O藥和K藥已經(jīng)被FDA批準用于晚期肝癌的二線(xiàn)治療，恒瑞PD-1單抗（卡瑞利珠單抗）也已獲得中國藥監局批準。