原發(fā)性肝癌包括肝細胞癌和膽管細胞癌，是我國常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，病死率極高。文獻報道，肝細胞癌病死率高居腫瘤第2位；在美國排名第五且發(fā)病率逐年上升[1]。2015年NCCN發(fā)布了肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南(V1版)，在肝癌篩查和治療方面進(jìn)行了較為詳細的補充和完善[2]。

　　外科手術(shù)是肝細胞癌的根治性治療方法，主要包括肝部分切除術(shù)及肝移植。目前，臨床上治療肝細胞癌主要采用以外科治療為主，結合局部治療、化療等方式的綜合治療管理。我們結合國內外相關(guān)指南及研究結果，對肝細胞癌外科治療的最新進(jìn)展綜述如下。

　　一、肝部分切除術(shù)

　　肝部分切除術(shù)是目前臨床治療肝細胞癌最常用的根治性治療方法，適用于無(wú)血管侵犯的任何大小的實(shí)質(zhì)性腫瘤，手術(shù)并發(fā)癥和病死率均≤5%，5年生存率>50%，對于肝功能較好的早期患者5年生存率可達70%[3,4,5]。目前，對于可切除的多發(fā)和出現血管侵襲的肝細胞癌，肝部分切除術(shù)的作用尚存爭議。Yamakado等[6]發(fā)現對最大瘤徑≤5cm的單個(gè)腫瘤或數量≤3個(gè)且最大瘤徑≤3cm的腫瘤行肝部分切除術(shù)的5年總生存率為81%。對此，2015年NCCN肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南(V1版)指出，滿(mǎn)足上述特點(diǎn)的肝細胞癌患者可以考慮行肝部分切除術(shù)，但術(shù)前必須謹慎評估[2]。

　　隨著(zhù)術(shù)前肝臟儲備功能的準確評估，手術(shù)器械及操作技術(shù)的改良，創(chuàng )新性手術(shù)方式，如聯(lián)合肝臟分隔和門(mén)靜脈結扎的二步肝切除術(shù)(associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS)的推廣及術(shù)后管理的優(yōu)化，外科手術(shù)的安全性及可操作性日益提高，既往被認為是難以切除的肝細胞癌，如腫瘤位于肝臟1、4a、8、9段等特殊部位，均可被成功切除。

　　1．ALPPS：

　　ALPPS是在門(mén)靜脈栓塞基礎上發(fā)展而來(lái)的新的手術(shù)方法，已成為肝膽外科的熱點(diǎn)。其Ⅰ期手術(shù)是在待切除和需保留肝臟之間離斷肝實(shí)質(zhì)并結扎病側門(mén)靜脈，待病側肝臟萎縮，同時(shí)預留的健側肝組織迅速增生后，再行Ⅱ期手術(shù)切除病側肝臟[7,8]。ALPPS可使剩余肝體積(futureliverremnant，FLR)在短期內迅速增加，為根治性切除肝細胞癌提供足夠安全的FLR，尤其適用于晚期且FLR較小的肝細胞癌患者。

　　ALPPS術(shù)前應準確評估FLR。一般認為，無(wú)肝病者FLR/標準肝臟體積(standardlivervolume，SLV)應>30%、合并肝病(如脂肪肝、膽汁淤積、肝纖維化等)者應>40%，根據FLR/體表面積計算出的標準剩余肝體積(standardremnantlivervolume，SRLV)應>250ml/m2[9]。但由于人種差異，國內尚無(wú)統一的、準確的標準以計算體表面積及SLV。有學(xué)者提出，考慮國內肝細胞癌合并肝硬化比例較高，我國SRLV應>416ml/m2[10]。此外，ALPPSⅠ期手術(shù)后，FLR迅速增加，但對于肝切除患者，決定患者肝臟功能能否代償的是剩余肝臟的功能性體積(remnantfunctionallivervolume，RFLV)。在未準確評估Ⅰ期手術(shù)后迅速增長(cháng)的FLR是否可以代償肝功能情況下，行ALPPS可能將導致患者術(shù)后RFLV不足，但目前尚無(wú)權威的RFLV評估系統建立。評估標準的缺失，使得術(shù)前FLR及Ⅰ期手術(shù)后RFLV的評估存在較大的誤差，嚴重限制了ALPPS的進(jìn)一步標準化發(fā)展。

　　目前，ALPPS的推廣應用仍存在較多問(wèn)題。首先，ALPPS臨床應用時(shí)間短，該術(shù)式對腫瘤生物學(xué)行為的長(cháng)期影響尚未明確，腫瘤的遠期治療效果有待觀(guān)察。其次，ALPPS圍手術(shù)期病死率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，且可能引起腫瘤播散。研究結果顯示，ALPPS術(shù)后并發(fā)癥主要包括出血、膽漏、感染和肝功能衰竭，其發(fā)生率可達53%～90%，病死率為0～28%，且由于目前文獻報道的病例數少、原發(fā)病多樣化、缺乏對照，術(shù)后的高并發(fā)癥發(fā)生率和病死率是與原發(fā)病較重或與ALPPS技術(shù)相關(guān)均尚待進(jìn)一步研究[11]。為減少手術(shù)損傷，有學(xué)者探討完全在腹腔鏡下行ALPPS的可行性，但該術(shù)式對腫瘤治療效果仍待長(cháng)時(shí)間的觀(guān)察和驗證[12]。第三，亞洲尤其是我國肝細胞癌患者大多具有肝炎病毒感染史，而ALPPS在合并慢性乙肝或肝硬化的肝細胞癌患者中的應用尚缺乏數據支持，該手術(shù)能否在這部分患者中安全施行尚存疑問(wèn)。

　　ALPPS在減少創(chuàng )傷、防止并發(fā)癥、Ⅰ期手術(shù)后余肝在短期內明顯增生的機制、ALPPS標準化手術(shù)的適應證等方面的問(wèn)題是肝膽外科的熱點(diǎn)，使得ALPPS將在爭論中不斷發(fā)展。

　　2．腹腔鏡肝切除術(shù)(laparoscopichepatectomy，LH)：

　　LH的適應證已從肝臟邊緣或淺表病變的肝局部切除、楔形切除擴大到半肝乃至更大范圍的規則性切除，LH具有疼痛輕、創(chuàng )傷小、恢復快及住院周期短等優(yōu)點(diǎn)。目前國內外開(kāi)展LH的難度及范圍已基本處于同一發(fā)展水平，但與發(fā)達國家相比，國內開(kāi)展LH的中心仍較少，手術(shù)的總體例數偏少，地域間發(fā)展水平亦有較大差別。

　　與傳統開(kāi)腹肝切除術(shù)相比，LH住院時(shí)間較短，圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率低，而總生存期無(wú)明顯差異[13]。LH的缺點(diǎn)在于存在較明顯的患者選擇偏倚且禁忌證相對較多。LH可用于原發(fā)性肝細胞癌、繼發(fā)性肝細胞癌及其他少見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，為保證足夠的切緣，建議適用于主要管道未被侵犯且最大瘤徑<3cm的肝細胞癌病灶，如病灶向肝外突出且腔鏡下能確保切緣，腫瘤最大徑適應證范圍可以擴大至5cm。任何開(kāi)腹肝臟切除術(shù)的禁忌證、難以耐受的氣腹、腹腔內致密粘連、病變過(guò)于接近大血管、病變過(guò)大影響第一和第二肝門(mén)暴露分離、無(wú)法安全進(jìn)行腹腔鏡下操作、肝門(mén)部侵犯及門(mén)靜脈癌栓等均可視為L(cháng)H的禁忌證[14,15]。

　　3．機器人肝切除術(shù)(robotichepatectomy，RH)：

　　RH具有微創(chuàng )、高清三維視野、操作靈活精細穩定及可遠程控制等優(yōu)勢。目前機器人系統已可獨立完成右半肝切除術(shù)、右半肝切除伴膽道重建術(shù)等復雜精細手術(shù)[16]。

　　Tsung等[17]對57例RH和114例LH的隊列研究分析結果發(fā)現，二者安全性、操作性及術(shù)后情況并無(wú)明顯差異。也有研究結果表明，RH較LH的操作更方便，安全性高，手術(shù)并發(fā)癥少，甚至可以在一定程度上擴大LH的適應證，使得精準腹腔鏡肝切除術(shù)成為可能[18]。作為新興的外科手術(shù)方式，RH具有不可比擬的操作優(yōu)勢，但投資成本較高，且其療效缺乏長(cháng)期的循證醫學(xué)數據支持，目前普及較為困難。

　　4．精準肝切除背景下解剖性肝切除術(shù)(anatomicalhepatectomy，AH)與非解剖性肝切除術(shù)(non－anatomicalhepatectomy，NAH)的選擇：

　　精準肝切除術(shù)的宗旨是徹底清除目標病灶，最大限度地減免組織損傷和出血，確保剩余肝臟結構完整和功能代償，最終使手術(shù)患者獲得最佳康復效果。肝臟每一肝段均可視為獨立的單位，因此，依據肝臟解剖學(xué)劃分施行的手術(shù)稱(chēng)為AH，不考慮肝臟解剖而完整地切除腫瘤為NAH，后者包括肝臟楔形切除、局部切除或病灶剜除，一般要求切緣至少1.0cm。

　　供血區域的AH對于根除肝細胞癌是必要的。隨著(zhù)外科醫師對肝臟解剖學(xué)的充分認識及手術(shù)技術(shù)的提高，加之LH的廣泛開(kāi)展，使得醫師無(wú)法憑借手感判斷腫瘤界限，AH逐漸被廣泛認可并推廣。目前判斷切除范圍的方法主要有以下幾種：選擇性肝門(mén)血管阻斷、術(shù)中超聲定位注射顯色劑、術(shù)中超聲結合肝臟解剖標志、遵循肝中靜脈的解剖性半肝切除術(shù)。在具體選擇時(shí)應根據病變的位置和肝硬化的程度綜合考慮，有時(shí)幾種方法的聯(lián)合應用才能準確判斷切除范圍[19]。

　　我國肝細胞癌患者多具有肝硬化背景，肝功能較差，肝部分切除術(shù)應在保證切緣陰性的情況下，盡可能多地保留肝實(shí)質(zhì)，以防止術(shù)后發(fā)生肝功能衰竭。因此，當患者的肝臟儲備功能處于臨界水平時(shí)，有功能肝實(shí)質(zhì)保護的NAH比AH更為重要。

　　目前不乏AH和NAH的對比研究。雖然大部分認為AH能使患者生存獲益，但部分學(xué)者仍持相反意見(jiàn)或認為二者無(wú)差異[20,21,22]。對于肝功能水平較高，如Child－Pugh分級A級或少部分B級經(jīng)保肝治療轉變?yōu)锳級，且無(wú)較大范圍肝實(shí)質(zhì)性損傷的患者，AH能在不損傷重要血管的前提下徹底清除病灶，應被列為首選；然而，對于存在肝硬化、肝纖維化等嚴重病理性損傷者，AH存在術(shù)后殘余肝功能障礙的風(fēng)險，可考慮行NAH。

　　5．極量肝切除術(shù)(extendedhepatectomy，EH)：

　　指切除患者所能耐受的最大失肝量，使剩余肝臟能夠維持機體正常生理功能。針對AH，EH指切除左或右三葉肝臟；對于NAH，EH指各種肝切除術(shù)切除正常肝臟的70%或肝病肝臟(膽汁淤積、肝纖維化等)的60%。近年來(lái)，隨著(zhù)術(shù)前肝臟儲備功能的準確評估、手術(shù)器械及操作技術(shù)的改良，EH的安全性及可操作性日益提高。

　　EH術(shù)前應仔細評估患者肝臟儲備功能，主要包括肝功能負荷試驗，如15min吲哚氰綠潴留(indocyaninegreenretention－15，ICGR－15)試驗和經(jīng)典的綜合評分系統，如Child－Pugh分級、終末期肝病模型評分等[23]。影像學(xué)檢查可在術(shù)前提供充分的解剖學(xué)評估。應用計算機對增強CT結果進(jìn)行后期處理，可更精確地定位每個(gè)肝段的三維空間立體構象，粗略計算出FLR。將ICGR－15水平、Child－Pugh分級、影像學(xué)評估與肝臟體積測量相結合，可建立肝臟切除安全限量的評估決策系統，如Child－PughA級患者，當ICGR－15<10%，可耐受4個(gè)肝段的大范圍肝切除術(shù)，但預留RFLV需不小于SLV的40%；ICGR－15為10%～20%，可耐受2～3個(gè)肝段的大范圍切除，但預留RFLV需不小于SLV的60%；ICGR－15為21%～30%，則只允許施行單肝段切除，預留RFLV需不小于SLV的80%；ICGR－15為31%～40%，只能施行局限性小量肝切除術(shù)；如ICGR－15>40%或Child－PughB級患者，只能施行腫瘤剜除術(shù)[23,24]。

　　二、肝移植

　　肝移植不僅切除了確診的肝細胞癌病灶，也切除了潛在的未檢測到的病灶，并可能同時(shí)治療了肝硬化，避免了因FLR較小而出現的一系列并發(fā)癥，在國際上已被普遍認為是早期肝細胞癌和中至重度肝硬化(即Child－PughB級和C級)患者的初始治療選擇。國內肝移植領(lǐng)域發(fā)展較快，一方面完成病例數逐年增加，另一方面，我國肝移植技術(shù)進(jìn)步較快，1年圍手術(shù)期生存率達90%，移植后3年存活率達70%，已達西方發(fā)達國家水平[25]。

　　1．移植規則的范圍探討：

　　國際上對不可切除肝細胞癌和肝硬化患者的肝移植一般遵循美國器官共享網(wǎng)絡(luò )(UnitedNetworkforOrganSharing，UNOS)規則，即單個(gè)腫瘤≤5cm或2～3個(gè)腫瘤最大徑≤3cm，不伴大血管侵襲和肝外轉移?？煞駥NOS規則擴展應用于適合肝移植且腫瘤邊界更大的肝細胞癌患者是目前國際肝移植領(lǐng)域爭論的熱點(diǎn)。

　　Yao等[26]提出UniversityofCaliforniaatSanFrancisco(UCSF)規則：?jiǎn)蝹€(gè)腫瘤最大徑≤6.5cm或≤3個(gè)腫瘤且最大腫瘤的最大徑≤4.5cm(同時(shí)滿(mǎn)足腫瘤累計最大徑<8cm)可以考慮為肝移植候選人。對超出UNOS標準但符合UCSF標準者肝移植后患者存活率的研究發(fā)現，5年生存率為38%～93%[27,28]。Mazzaferro等[29]提出Up－to－seven規則：腫瘤數目(個(gè))與最大腫瘤直徑(cm)之和≤7，無(wú)血管侵襲，符合Up－to－seven規則患者肝移植術(shù)后5年生存率達71.2%，與符合UNOS規則患者相比無(wú)明顯差異。對于超出UNOS標準的肝細胞癌患者可否因符合擴展標準而行肝移植治療存在爭論，支持者認為超出UNOS規則的肝細胞癌患者在接受肝移植后也能獲得治愈；反對者則提出腫瘤體積過(guò)大或分期過(guò)高會(huì )使血管受侵和腫瘤復發(fā)的危險增加，并給器官供求帶來(lái)巨大壓力。對此，2015年NCCN肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南(V1版)指出，滿(mǎn)足UNOS規則的患者應考慮移植，對于略超出UNOS標準患者的治療選擇存在較多爭議，部分研究中心認為應考慮移植[2]。此外，腫瘤超出標準但降期治療后符合標準的患者也可考慮移植[30]。

　　我國肝細胞癌患者多有乙肝、肝硬化病史，針對這一特殊的生物學(xué)特征，國內專(zhuān)家提出了肝移植的"杭州標準"，即腫瘤最大徑≤8cm，或>8cm但同時(shí)符合術(shù)前血清甲胎蛋白水平≤400μg/L及腫瘤組織學(xué)分期為高、中分化[31]。有研究結果證實(shí)，無(wú)論是尸體肝移植還是活體肝移植，符合"杭州標準"的肝移植受者均獲得了滿(mǎn)意的術(shù)后生存率[32]。"杭州標準"突破了UNOS規則中腫瘤最大徑5cm的限制，并增加了反映腫瘤生物學(xué)行為的甲胎蛋白和組織學(xué)分級作為條件限制，擴大了肝細胞癌肝移植的手術(shù)指征，避免了術(shù)后的高復發(fā)率，獲得了國際權威學(xué)者的高度評價(jià)，并被推薦成為肝細胞癌肝移植的"中國標準"。

　　2．橋接治療：

　　主要適用于肝移植候選人，可減緩腫瘤進(jìn)展，降低被移出移植候選人名單的可能性。局部治療，如射頻消融(radialfrequencyablation，RFA)、經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterialchemotherapyembolization，TACE)、適形放療和索拉菲尼等均可作為移植前的橋接治療。Nicolini等[33]對130例符合UNOS規則的肝細胞癌患者在移植前分別使用藥物洗脫微粒的TACE(TACEwithdrug－elutingbeads，DEB－TACE)和TACE治療發(fā)現，DEB－TACE術(shù)前致壞死率超過(guò)90%，移植后3年無(wú)復發(fā)率高達87.4%。但該研究規模較小、研究對象存在人種差異，限制了相關(guān)結論的準確性。雖然如此，對移植前患者使用橋接治療目前正在逐步推廣。

　　3．降期治療：

　　適用于超出肝移植標準但無(wú)大血管侵犯和遠處轉移的晚期肝細胞癌患者。對最大瘤徑≥8cm的單個(gè)腫瘤患者或數量≤5個(gè)、單個(gè)腫瘤最大徑≤4cm且所有腫瘤最大徑之和≤12cm的患者使用降期治療可減輕腫瘤負荷，降低分期，使不滿(mǎn)足肝細胞癌肝移植受者選擇標準的患者能夠被納入移植標準，獲得移植機會(huì )，也可降低肝移植術(shù)后的腫瘤復發(fā)率[34]。其療效采用增強CT、MRI結合甲胎蛋白評估，評估指標包括腫瘤大小、數目和甲胎蛋白水平等。前瞻性研究結果證明，在移植前通過(guò)RFA、TACE等進(jìn)行降期治療可以增加移植后的無(wú)病生存率[34]。有研究結果顯示，多種降期治療方法的聯(lián)合應用可達到更好的降期療效[35]。但這些研究對于降期治療患者選擇的規則和成功降期后進(jìn)行肝移植的規則均不盡相同，因此，對于晚期腫瘤患者的降期治療還需要更多循證醫學(xué)的研究。

　　4．抗病毒治療：

　　肝移植前乙肝病毒(hepatitisBvirus，HBV)載量高及肝移植后乙肝復發(fā)的受者，肝細胞癌復發(fā)的風(fēng)險增加。對乙肝肝移植受者盡早行抗病毒治療，盡快降低HBV水平，有助于降低肝移植術(shù)后乙肝復發(fā)率，提高受者長(cháng)期生存率[36]。HBV載量高的肝移植候選人應采用恩替卡韋等強效、高耐藥屏障核苷類(lèi)似物，肝移植術(shù)中無(wú)肝期應給予乙肝免疫球蛋白，術(shù)后給予核苷類(lèi)似物聯(lián)合低劑量免疫球蛋白[37,38]。

　　三、肝部分切除術(shù)與肝移植的選擇

　　UNOS標準規定有資格移植的患者不應行肝部分切除術(shù)，但對于Child－Pugh分級A級的早期肝細胞癌患者，如果腫瘤位置適于切除，肝部分切除術(shù)也已被普遍認為是最佳的一線(xiàn)治療方法。對于早期肝細胞癌患者，無(wú)論采取肝部分切除術(shù)還是肝移植，術(shù)后5年生存率并無(wú)明顯差異[39]，但缺乏評價(jià)二者治療效果的前瞻性研究。Lim等[40]采用決策分析模型對肝部分切除術(shù)和肝移植的成本效益進(jìn)行分析對比，發(fā)現肝切除術(shù)的成本效益更高。對此，2015年NCCN肝膽腫瘤臨床實(shí)踐指南(V1版)建議初始治療的選擇應結合多學(xué)科綜合治療評估，選取最利于患者生存的手術(shù)方式。

　　無(wú)論是肝部分切除術(shù)還是肝移植，對早期肝細胞癌的治療效果均較好，但對于中期肝細胞癌治療方式的選擇一直存在爭議。TACE為中期肝細胞癌患者的標準一線(xiàn)治療，但仍有部分患者可從手術(shù)治療中獲益。對于可切除的病例，手術(shù)治療的效果可能優(yōu)于TACE，因為接受手術(shù)治療的患者其中位生存時(shí)間可優(yōu)于DEB－TACE患者。因此，部分肝功能較好的中期肝細胞癌患者也能從手術(shù)治療中獲益，但對于該類(lèi)患者的臨床治療選擇應謹慎評估。

　　四、肝細胞癌術(shù)后復發(fā)的防治

　　無(wú)論是肝部分切除術(shù)還是肝移植，術(shù)后均可能出現腫瘤復發(fā)，尤其是既往有慢性肝炎的患者。研究結果顯示，肝部分切除術(shù)后肝細胞癌的5年復發(fā)率可達60%，復發(fā)后5年總體生存率為60%～73%。對于慢性肝炎患者，數據顯示即使HBsAg血清學(xué)轉陰，肝細胞癌的發(fā)生率仍以每年0.55%的速度增長(cháng)[41,42]。因此，外科治療后防治肝細胞癌的復發(fā)尤為重要。

　　肝部分切除術(shù)后預防復發(fā)可以采用輔助治療的方法，如經(jīng)動(dòng)脈治療、內部放療、全身化療及治療慢性肝病等。非隨機研究結果指出，用131I標記的碘化油內照射可能有預防復發(fā)的效果[43]。此外，靶向治療的出現，如索拉非尼也已展現出令人鼓舞的結果。復發(fā)肝細胞癌可以考慮行二次肝切除術(shù)、消融和肝移植。二次肝切除術(shù)適用于單一病灶復發(fā)且肝功能尚能代償的患者，小的單一病灶復發(fā)且位置適宜可采用消融，如RFA，肝移植是復發(fā)治療最好的選擇，符合相關(guān)標準的患者可以考慮。

　　肝細胞癌肝移植術(shù)后可能存在針對腫瘤的免疫逃逸，故應給予受者一定療程的術(shù)后治療，以盡可能地減少微小轉移灶，降低復發(fā)率。131I美妥昔單抗放射免疫治療、索拉非尼治療及系統性化療均可為部分受者提供一定的生存獲益。對于肝移植術(shù)后肝細胞癌復發(fā)轉移者，應用索拉非尼治療，可延長(cháng)受者生存時(shí)間。移植肝內復發(fā)病灶的局部治療包括手術(shù)切除、TACE、局部消融等。對于晚期患者，可考慮減少或停止免疫抑制劑的使用[36]。

　　五、結語(yǔ)

　　肝細胞癌治療的進(jìn)展表明，外科治療仍是首選方法。以根治為目的肝部分切除術(shù)應選取能使患者獲得最佳康復效果的手術(shù)方式，并合理掌握肝切除量，以保障有足夠的剩余肝功能代償，利于術(shù)后綜合治療的施行；以非根治為目的者，應配合消融、經(jīng)動(dòng)脈治療、放療、索拉非尼等綜合治療，最大程度地減少腫瘤負荷，達到提高生存質(zhì)量和延長(cháng)生存時(shí)間的目的[44]。肝移植作為肝細胞癌外科治療的一個(gè)重要組成部分，在嚴格掌握手術(shù)適應證的前提下值得更深入的探索。橋接治療可用于肝細胞癌患者以減少腫瘤進(jìn)展和被移出移植名單的概率。術(shù)后抗復發(fā)治療措施需通過(guò)大量的臨床隨機對照研究加以篩選，以明確不同治療方法的合適對象，研究工作應更為細致。

　　外科治療涌現出較多的創(chuàng )新，如ALPPS的逐步推廣應用、對肝移植規則放大的探討等，但這些治療理念的創(chuàng )新進(jìn)步須與循證醫學(xué)相結合，在有循證醫學(xué)證據支持的臨床分期基礎上進(jìn)一步完善和發(fā)展，只有這樣才能提高治療的規范性，不斷推動(dòng)肝細胞癌綜合治療的進(jìn)步。