病原相關(guān)分子模式(PAMPs)是病原體表面上的保守基序，能夠被天然免疫細胞(例如Kupffer細胞)表面的模式識別受體(PRRs)所識別，從而啟動(dòng)天然免疫應答。PRRs主要包括Toll樣受體(TLRs)、核苷酸結合寡聚化結構域樣受體(NLRs)和RIG-I樣受體(RLRs)，它們都能識別細菌和病毒，TLRs還能識別真菌和原蟲(chóng)。

　　HBV、HCV感染、酒精性肝病及非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者常伴有低水平內毒素血癥，可以激活Kupffer細胞的TLR4，從而激活NF-KB和JNK通路；NF-KB再激活TNFa從而促進(jìn)腫瘤細胞增殖，JNK通路通過(guò)調控基質(zhì)金屬蛋白酶和周期索從而促進(jìn)腫瘤增殖。

　　損傷/危險相關(guān)分子模式(DAMPs)也是一類(lèi)天然的警報信號，能夠觸發(fā)和放大針對炎癥、細胞死亡、腫瘤轉移等有害事件的免疫應答。例如，屬于DAMPs家族的高遷移率族蛋白B1(HMGBI)是從壞死腫瘤細胞裂解被動(dòng)釋放或從腫瘤部位的巨噬細胞或肝細胞主動(dòng)分泌出來(lái)的一種DNA結合蛋白，它可以調控對腫瘤發(fā)生有重要作用的基因(如E選擇素、TNFα、胰島素受體基因)的轉錄。

　　在多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展中，炎癥和腫瘤轉化調節網(wǎng)絡(luò )存在重疊。例如，IL-6和TNFα是急性炎性細胞因子，其水平在肝硬化和HCC組織中也升高。有研究報道IL-6和TNFα能夠分別啟動(dòng)轉錄因子STAT3和NF-KB，從而調控下游基因的表達。STAT3是重要的驅動(dòng)癌基因(driveroncogene)，通常處于非活化狀態(tài)，IL-6可將其激活從而促進(jìn)腫瘤細胞的轉化和存活。

　　NF-KB是許多促炎細胞因子(如TNFa、IL-1及TLRs)的細胞內效應分子，在許多腫瘤中高度活化。在肝臟實(shí)質(zhì)細胞中NF-KB的功能是促進(jìn)肝實(shí)質(zhì)細胞的存活、誘導表達有利于腫瘤細胞生長(cháng)的IL-6和TNFd。在非實(shí)質(zhì)細胞中其功能主要是促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展。

　　目前認為轉化生長(cháng)因子β(TGFβ)通路在HCC發(fā)生中起關(guān)鍵作用。TGFβ在纖維化、肝硬化及HCC發(fā)生發(fā)展中的作用較為復雜，在不同階段可能有不同作用。有研究發(fā)現，在轉基因小鼠模型中，敲除TGFβ受體2(TGFBR2)從而阻斷TGFB的信號通路，可以抑制由于p53功能缺失所致的HCC發(fā)生；但用TGFβ處理體外培養中的HCC細胞系(有p53突變但仍表達TGFBR2)，也能抑制其生長(cháng)。

　　一些文獻顯示，與正常人相比，TGFβ的表達在肝硬化中明顯升高，但在HCC中明顯降低。有人對這種結果進(jìn)行如下解釋?zhuān)焊斡不瘯r(shí)，在有抑癌基因p53突變的情況下，上調的TGFβ可能促進(jìn)了新發(fā)生癌細胞的轉化和生長(cháng)；而在已經(jīng)發(fā)生HCC者，腫瘤細胞通過(guò)下調自身TGFβ受體及微環(huán)境中TGFβ的表達，從而逃避TGFβ對其生長(cháng)的抑制作用。

　　對于TGFβ的上述不同作用，可以理解為：在急性炎癥時(shí)，TGFβ通過(guò)介導Smad3信號通路從而終止肝細胞的增殖；但在慢性炎癥時(shí)，促炎細胞因子的長(cháng)期刺激使Smad2/3的磷酸化狀態(tài)發(fā)生了改變，導致促進(jìn)增殖和促進(jìn)纖維化的信號途徑持續活化，因而有利于腫瘤細胞的轉化和生長(cháng)。

　　感染、應激等各種有害因子和事件通過(guò)PAMPs、DAMPs等分子模式可被天然免疫細胞表面的模式識別受體(如TLRs)所識別，從而激活一系列天然或獲得免疫細胞、細胞因子及炎癥信號通路。而炎癥時(shí)的氧化應激可通過(guò)修飾蛋白、脂類(lèi)及氨基酸來(lái)改變細胞的結構和功能。

　　持續激活的炎癥通路不僅可以導致肝纖維化和肝硬化，而且還可通過(guò)詬控腫瘤相關(guān)的基因表達來(lái)影響肝細胞和免疫細胞的衰老、自噬、凋亡及增殖，最終促進(jìn)細胞轉化和癌變。但目前尚不清楚是否存在導致腫瘤發(fā)生的特異性炎癥通路，抑或慢性炎癥只是作為腫瘤發(fā)生的非特異性背景。

　　目前預防HCC的最有效手段仍是針對慢性肝病的病因治療，例如針對慢性乙型肝炎/丙型肝炎的抗病毒治療，酒精性肝病患者需戒酒，針對自身免疫性肝炎的免疫抑制治療?？上驳氖?，已有通過(guò)TLR激動(dòng)劑/拮抗劑或微小RNA(miRNA)來(lái)調控機體的天然免疫來(lái)治療乙型肝炎/丙型肝炎或HCC的研究報道。因此，我們期望未來(lái)能夠通過(guò)干預或調控慢性炎癥通路來(lái)治療肝纖維化和肝硬化，從而預防HCC的發(fā)生。