深入研究慢性肝臟炎癥與HCC的關(guān)系有助于理解HCC的發(fā)生機制和探尋可能的干預、治療靶點(diǎn)。

　　許多流行病學(xué)研究和臨床觀(guān)察表明，除少數慢性HBV感染可以直接發(fā)展為原發(fā)性肝細胞癌(HCC)外，絕大部分慢性病毒性肝炎(特別是HCV感染)、自身免疫性肝病、酒精性及非酒精性脂肪性肝病均是經(jīng)過(guò)慢性肝炎、肝纖維化和肝硬化階段才發(fā)展為原發(fā)性HCC的。因此，深入研究慢性肝臟炎癥與HCC的關(guān)系有助于理解HCC的發(fā)生機制和探尋可能的干預、治療靶點(diǎn)。

　　肝臟是人體最大的內臟器官，其主要功能是調節全身的物質(zhì)代謝和能量代謝，同時(shí)也是重要的免疫器官。除肝細胞、膽管上皮細胞、血竇內皮細胞、星狀細胞外，肝臟中還有Kupffer細胞、樹(shù)突狀細胞(DC)、自然殺傷(NK)細胞、自然殺傷T(NKT)細胞、淋巴細胞等諸多免疫細胞。

　　由于肝臟主要由門(mén)靜脈系統供血，其壓力低、血流慢，因而血液中的各種免疫細胞有機會(huì )在肝臟中相互作用。肝臟接受來(lái)自腸道門(mén)靜脈的血液，因而經(jīng)常暴露于各種外來(lái)抗原物質(zhì)，而肝臟中豐富的天然免疫和獲得性免疫細胞能夠產(chǎn)生適度的免疫應答來(lái)發(fā)揮識別、監視和清除有害抗原的功能；同時(shí)人體通過(guò)精細的調控機制使肝臟內免疫系統不至于被過(guò)度激活，以保證營(yíng)養需求和內環(huán)境穩定。

　　像任何事物一樣，對機體來(lái)說(shuō)炎癥也是雙刃劍。一方面，炎癥是器官組織針對各種有害因素的防御手段或修復反應，其生理意義在于限制損傷范圍、愈合損傷、清除病原、恢復實(shí)質(zhì)細胞容量。但另一方面，持續的炎癥會(huì )破壞組織完整性、染色體穩定性，促進(jìn)凋亡、增生和癌變。因此，國外有學(xué)者將慢性炎癥微環(huán)境稱(chēng)為惡性腫瘤發(fā)生的第7個(gè)里程碑事件。

　　許多感染性(肝炎病毒等)及非感染性(酒精及肥胖等)因素均可導致肝臟的炎癥。肝臟炎癥的病理組織學(xué)特征包括肝實(shí)質(zhì)細胞變性、凋亡、壞死、再生，及免疫/炎性細胞浸潤、血管增生、基質(zhì)沉積等。如果病原體(甲型或戊型肝炎病毒)或其他有害因素(藥物、酒精)被及時(shí)清除或消除，炎癥會(huì )隨之消退，此即所謂急性肝炎。

　　如果肝臟炎癥持續存在6個(gè)月以上，一般被稱(chēng)為慢性肝炎。慢性肝炎的重要病理學(xué)特點(diǎn)之一是在炎癥壞死的基礎上，伴有明顯的膠原等纖維結締組織增生，即纖維化；如果進(jìn)一步產(chǎn)生肝小葉結構破壞，則形成肝硬化。目前國內外學(xué)界均認為，慢性肝炎及其所致的肝纖維化和肝硬化是發(fā)生HCC的最重要危險因素，但炎癥反應/免疫應答在HCC發(fā)生中的具體作用尚未完全闡明。

　　天然免疫系統主要包括巨噬細胞、Kuppfer細胞、DC、NK細胞、NKT細胞等，是機體的第一道防線(xiàn)。天然免疫系統不僅能夠促進(jìn)血管形成、修復損傷，而且能對組織損傷信息進(jìn)行識別分析并傳遞給獲得性免疫系統。早期的研究發(fā)現，腫瘤組織中可有多種天然免疫細胞浸潤，認為這些細胞具有促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的作用。而最近的研究顯示其作用更為復雜，在不同組織細胞或細胞外基質(zhì)環(huán)境以及疾病發(fā)展的不同階段，免疫細胞可能起不同甚至完全相反的作用。

　　例如腫瘤相關(guān)的巨噬細胞(TAM)在缺氧的區域或基質(zhì)中可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，而在腫瘤細胞巢中又可能對腫瘤有抑制作用。DC是專(zhuān)職抗原遞呈細胞，在激活獲得性免疫系統中起關(guān)鍵作用。早期研究發(fā)現腫瘤中有DC浸潤的患者存活期較長(cháng)，但后來(lái)研究發(fā)現不同亞型及成熟階段的DC在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用不同。動(dòng)物實(shí)驗表明，四氯化碳所致的肝硬化，NKT細胞均丟失，提示正常的肝臟組織結構對于維持正常NK細胞和NKT細胞非常重要。

　　有研究發(fā)現，在HCV所致肝硬化和HCC中，外周血和肝臟中NK細胞和NKT細胞的數量和抗腫瘤活性均降低。獲得性免疫細胞主要為各種淋巴細胞。越來(lái)越多研究顯示，T淋巴細胞的亞型、密度及浸潤部位與腫瘤患者的預后有較大關(guān)系。例如，腫瘤細胞巢中有表達顆粒酶的CD8+T細胞(即細胞毒T細胞，CTL)浸潤者預后較好。進(jìn)一步研究發(fā)現，CD4+Th1細胞能夠增強CTL的抗腫瘤作用，而CD4+調節性T細胞(Treg)減弱CTL的抗腫瘤作用。

　　因此，有學(xué)者認為腫瘤組織中CTL和Treg的比值比單一的細胞數量有更好的預測價(jià)值。B淋巴細胞能夠產(chǎn)生針對腫瘤抗原的自身抗體，一般來(lái)說(shuō)，腫瘤中B淋巴細胞浸潤多不明顯，研究顯示這些針對腫瘤抗原的自身抗體不僅沒(méi)有保護作用，而且和預后不良有關(guān)，其作用機制可能是通過(guò)抗體或免疫復合物的沉積促進(jìn)了局部的炎癥反應，或者B淋巴細胞直接抑制了Th1免疫應答。（未完待續）