肝細胞癌（HCC）俗稱(chēng)“癌中之王”。對其發(fā)病機制、診斷方法和治療手段的研究如火如荼。本文對肝細胞癌的分子生物學(xué)機制，以及肝移植治療和非手術(shù)療法的新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。原文發(fā)表在2014年的Gut雜志上?，F將內容編譯如下。

　　摘要

　　肝細胞癌（HCC）是肝硬化患者死亡的主要原因。新的研究結果表明除了病毒性肝炎和酒精性肝病，非酒精性肝病綜合癥也是肝癌的重要病因。肝癌的分子發(fā)病機制極其復雜并具有異質(zhì)性。迄今為止，臨床治療都未考慮到相關(guān)的分子生物學(xué)信息。

　　肝硬化患者需要定期進(jìn)行影像學(xué)檢查，因為早期肝癌影像學(xué)標準已經(jīng)明確（1-2厘米的結節），而且目前的治療手段可以有效治療早期肝癌。肝癌手術(shù)方案是切除還是移植，這取決于當地的醫療資源，醫療水平和器官捐助的可行性。該綜述中主要討論了肝移植的的標準，總結了爭議之處和新證據。

　　在肝癌中期，目前有好幾種治療方案，包括射頻消融，經(jīng)肝動(dòng)脈化學(xué)栓塞術(shù)（TACE）和經(jīng)肝動(dòng)脈放療（TARE）。但這些療法的臨床效果還有待商榷。對于肝癌晚期患者，全身治療與索拉非尼仍然是目前最好的選擇。

　　因此，雖然多項研究表明多種治療方案的聯(lián)合療法未能改善病人的臨床結局，但仍然需要進(jìn)一步研究聯(lián)合療法。另外，文章中還提到了對患者進(jìn)行分層，選擇性使用二線(xiàn)治療方案，這可能有助于解釋之前研究的失敗。

　　肝細胞癌（HCC）是一個(gè)世界性的疾病，每年新增病人數超過(guò)70萬(wàn)。HCC的主要風(fēng)險因素包括：HBV或HCV感染，酒精性肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎是一個(gè)最近出現的風(fēng)險因素。抽煙會(huì )增加風(fēng)險，但咖啡可能會(huì )降低風(fēng)險。在大多數國家該病的死亡率幾乎等于發(fā)病率，這表明目前缺乏肝癌有效的治療方法。

　　日本正在積極進(jìn)行肝癌監測，使大量的肝癌得到早期發(fā)現和早期治療，其死亡率已經(jīng)低于發(fā)病率。

　　超過(guò)90％的肝癌患者是由慢性肝?。ǜ斡不┺D化而來(lái)的。因此，只要避免出現慢性肝病，就可以避免HCC的發(fā)生。接種疫苗和抗病毒治療是有利的干預措施。但如果在出現肝硬化之后再開(kāi)始抗病毒治療，預防性功效將消失。長(cháng)期的干擾素治療并不能降低肝癌的風(fēng)險。二甲雙胍，普萘洛爾和維甲酸的預防性功效需要前瞻性研究的證實(shí)。

　　在這篇綜述中，我們描述了三個(gè)主要領(lǐng)域的進(jìn)展和未來(lái)的挑戰：腫瘤發(fā)展過(guò)程中的分子事件，腫瘤預后的預測因子和目前的治療方案。

　　肝癌的分子生物學(xué)研究現狀

　　分子醫學(xué)被寄予極大的希望，因為如果能揭示癌癥的分子起源，將給治療帶來(lái)極大的好處。生物醫學(xué)界希望將能夠（A）輕松地將患者分層，（B）確定共同的和顯性的致癌途徑和（C）有針對性和個(gè)性化的的治療方法。有些目標已經(jīng)在某些癌癥中得到實(shí)現，但在大多數腫瘤中上述目標進(jìn)展緩慢。

　　癌癥遠遠比我們認識到的要復雜得多。有許多基因和遺傳信息的異構性，從系統生物學(xué)的角度來(lái)分析這些信息相當困難。遺傳信息的本質(zhì)也是千變萬(wàn)化的。例如，遺傳分析包括轉錄組，miRNA表達譜，長(cháng)非編碼RNA，拷貝數的不同，深外顯子組測序，半合子和純合性缺失的定量與啟動(dòng)子的甲基化。

　　為了進(jìn)一步解釋遺傳突變，目前將突變分為兩類(lèi)，主要突變和次要突變。但兩者的區分是不容易的。癌癥基因組也必須與非腫瘤組織進(jìn)行比較，以確定癌癥特異性的改變。癌癥的進(jìn)程是隨著(zhù)時(shí)間而變化的。因此，癌變的關(guān)鍵遺傳特征也會(huì )隨之改變。不幸的是，很多的可用于遺傳分析的標本主要來(lái)源于手術(shù)標本，因此只能反映部分患者的情況。

　　癌癥遺傳的異質(zhì)性令人著(zhù)迷；不僅患者之間存在差異，同一患者的不同腫瘤結節，甚至在一個(gè)結節中都存在差異。例如，一項研究采用全基因組測序檢查了一個(gè)病人的3個(gè)結節。在一個(gè)結節中確定了兩個(gè)主要突變，而在其他兩個(gè)結節中確定了不同的主要突變。

　　腫瘤內部異質(zhì)性可能反映了不同癌干細胞的存在，表現為不同的致瘤性和獨立的基因組。因此，不僅每個(gè)病人有自己的癌癥基因組，同一患者內的各個(gè)腫瘤結節都有獨特的基因組。肝癌的遺傳學(xué)異質(zhì)性也可能是因為病因的不同和病人遺傳背景的不同，因此將全世界不同地區的患者進(jìn)行比較相當困難。

　　不幸的是，即使通過(guò)遺傳學(xué)研究，確認了致癌途徑，它們也難以用于靶向治療。我們目前的藥理技術(shù)可以設計良好的激酶抑制劑，但不能阻斷蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的相互作用。例如，盡管WNT/β-連環(huán)蛋白通路可直接導致肝癌發(fā)生，但到目前為止，還沒(méi)有相應的藥物。

　　癌細胞需要自身的癌原基因發(fā)生突變后才能生存。這稱(chēng)為癌基因的積累。遺傳研究的目標之一是識別這樣的癌基因用于靶向治療。最典型的例子是黑色素瘤，其中常見(jiàn)的表達突變?yōu)锽RAF基因（V600E）。出現這種突變的患者對威羅菲尼片敏感。這就是個(gè)性化醫療在腫瘤學(xué)中的一個(gè)很好的例子。

　　微環(huán)境也是在腫瘤生物學(xué)的關(guān)鍵。最近的數據表明相鄰基質(zhì)細胞分泌的肝細胞生長(cháng)因子可以對抗威羅菲尼片對癌細胞的殺傷作用。因此，癌癥治療不能僅僅針對遺傳突變，微環(huán)境的性質(zhì)也應引起重視。

　　鑒于腫瘤遺傳學(xué)的復雜性，取得有意義的進(jìn)展相當困難?，F行的肝癌指南中都沒(méi)有提到遺傳工具。在下面的章節中，我們將剖析可用的遺傳信息，強調研究結果的共同點(diǎn)。

　　1、風(fēng)險分層

　?。?）肝癌的風(fēng)險分層

　　幾個(gè)全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）探討了單核苷酸多態(tài)性和肝癌的相關(guān)性。這些途徑會(huì )影響包括氧化應激和解毒的途徑，鐵代謝，炎癥細胞因子趨化因子系統和DNA合成和修復機制。有趣的是，表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）的功能多態(tài)性也與HCC的風(fēng)險相關(guān)。

　　鑒于EGFR抑制劑的有效性，這類(lèi)藥物可能作為化學(xué)藥物進(jìn)行預防治療。最后，肝硬化癌前病變和早期肝癌中的細胞突變會(huì )激活端粒酶逆轉錄酶啟動(dòng)子。這些突變可用于識別HCC高風(fēng)險患者。

　?。?）HCC復發(fā)的風(fēng)險分層

　　影響肝癌根治（即消融，手術(shù)切除）的最大問(wèn)題是肝癌的復發(fā)。研究人員深入研究了治療后的肝癌組織與非腫瘤組織的表達譜，來(lái)評估這種風(fēng)險。沒(méi)想到的是，腫瘤和非腫瘤組織都傾向于腫瘤復發(fā)。

　　這些數據顯示，大多數根治性治療后的腫瘤復發(fā)可能不是原來(lái)的腫瘤轉移而來(lái)，而是從肝硬化重新發(fā)展為肝癌。另外，有研究表明肝癌晚期的腫瘤周?chē)毎麅群懈嗟脑┗蛲蛔儭?/p>

　　研究還確定了白介素-6（IL-6）與炎性細胞因子驅動(dòng)的致癌作用有關(guān)。中斷IL-6的信號傳導可降低實(shí)驗老鼠的腫瘤生長(cháng)。抑制IL-6可能是一個(gè)次要的預防措施。

　　肝癌的微血管入侵是復發(fā)的危險因素。鑒于這種信息，預測血管侵犯的分子標記將有助于將肝癌病人的復發(fā)風(fēng)險進(jìn)行分層。有報道稱(chēng)該分子標記表達量的不同可以預測微血管入侵，但這一指標不能預測肝癌的復發(fā)。因此該分子標記的臨床應用價(jià)值還未確定。

　　另一種方法就是結合臨床，病理學(xué)和基因表達數據來(lái)預測肝癌的復發(fā)。增殖性分子的表達特征結合不良的非腫瘤組織的表達特征再加上衛星灶的病理特征可以預測肝癌的復發(fā)。

　　2、致癌途徑

　?。?）mRNA表達譜和全基因組甲基化譜

　　這方面已經(jīng)有大量的研究。主要來(lái)說(shuō)有三大主要通路，包括WNT/β-連環(huán)蛋白通路，增殖通路和肝母細胞瘤樣通路。這三條通路的分子特征十分廣泛而且研究之間沒(méi)有重疊的領(lǐng)域。因此，盡管已經(jīng)內容十分豐富，但它們不大可能應用到臨床實(shí)踐。

　　此外，他們還沒(méi)有闡明具體的，可以靶向治療的致癌途徑。目前的全基因組甲基化譜同樣也是如此。

　?。?）微RNA（miRNA）譜

　　miRNA是調控基因表達的非編碼小分子RNA，可以改變mRNA轉錄和/或翻譯。miRNA平均可以調節約200個(gè)靶mRNA，因此具有廣泛的蜂窩效應，如細胞分化，細胞增殖及避免細胞死亡。肝癌的miRNA表達模式分析表明有幾個(gè)miRNAs出現失調，然而，這種失調的具體功能還有待進(jìn)一步研究。

　　Llovet和同事分析了HCV相關(guān)肝癌患者的miRNA譜。這些患者來(lái)自美國，意大利和西班牙。通過(guò)無(wú)監督聚類(lèi)分析，miRNA的改變主要有三個(gè)子集包括β-連環(huán)蛋白相關(guān)的子集，干擾素相關(guān)基因的子集和酪氨酸激酶信號轉導途徑激活相關(guān)的子集。

　　在最后一個(gè)子集中，肝癌中的miR-517A上調，功能分析表明它是一個(gè)真正的致癌miRNA。但針對miRNA的靶向治療，還有待進(jìn)一步的研究。

　　（3）全基因組的調查

　　對肝癌患者進(jìn)行全基因組分析的研究數量有限。羅西和他的同事分析了125例肝癌切除術(shù)患者的基因組拷貝數，并其中的24例患者進(jìn)行全基因組測序，這24例患者為酒精性肝硬化。

　　體細胞突變或純合性缺的改變包括Wnt信號/β-catenin信號通路，p53通路，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/Ras信號通路，氧化和內質(zhì)網(wǎng)應激調節劑和染色質(zhì)修復機制。值得注意的是，肝癌的病因不同有不同的突變。這表明不同的肝臟疾病在癌癥起始階段的機制是不同的。

　　染色質(zhì)修復機制的失活在酒精性肝硬化患者中比較常見(jiàn)，而干擾素調節因子2（IRF2；p53基因的調節通路）的突變在HBV患者中常見(jiàn)。

　　中川和他的同事對日本肝癌患者進(jìn)行全基因組測序。其中27人是由于乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染。他們也發(fā)現了下列通路的突變，包括Wnt/β-連環(huán)蛋白，p53基因和染色質(zhì)修復機制。此外，他們還發(fā)現ERRFI1的點(diǎn)突變，ERRFI1主要抑制EGFR和ERBB2的激酶結構域。ERRFI1的功能缺失可激活EGFR信號通路，ERRFI1的突變可作為EGFR靶向療法的生物標志物。

　　研究人員還發(fā)現HBV基因組插入了端粒酶逆轉錄酶（TERT）基因，這表明端粒酶活性是乙肝病毒致癌機制之一。

　　Luk和他的同事對81例肝癌復發(fā)患者進(jìn)行了全基因組分析，主要觀(guān)察HBV的整合情況。這些患者均為HBV陽(yáng)性的中國病人。HBV主要整合入以下基因，包括TERT，MLL4，細胞周期蛋白E1（CCNE1），SUMO1/sentrin特異性肽酶1（SENP5），Rho相關(guān)蛋白激酶1（ROCK1）和纖連蛋白1（FN1）。這表明，乙肝病毒的整合與肝癌的發(fā)病機制有關(guān)。

　　研究人員對HCV陽(yáng)性HCC患者進(jìn)行單個(gè)HCC基因組的高通量測序。在某一亞群的腫瘤細胞種發(fā)現了TSC1的失活和無(wú)義突變。這表明在哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）的驅動(dòng)是致癌途徑之一。

　　另一個(gè)高通量研究對18000表達蛋白的基因（外顯子組）進(jìn)行了分析。這些標本來(lái)源于10例HCV相關(guān)肝癌患者。研究發(fā)現AT富集的交互作用結構域2（ARID2）的失活突變。鑒于這個(gè)蛋白在染色質(zhì)修復機制方面的作用，它可以作為一個(gè)潛的腫瘤抑制基因，通過(guò)調節該蛋白的表達可以減緩HCC的進(jìn)展。

　　這些高通量研究為肝癌的治療提供了新的治療靶標。比如說(shuō)mTOR抑制劑和表觀(guān)遺傳調節劑。然而，這方面的進(jìn)展十分緩慢。

　　4、要點(diǎn)：遺傳學(xué)研究目標

　?。?）危險分層：出現肝細胞癌（HCC）的風(fēng)險；臨床治療后肝癌復發(fā)的風(fēng)險；疾病預測肝癌存在。

　?。?）致癌途徑的確定：癌變；侵襲和轉移。

　?。?）針對患者自身的腫瘤基因治療。

　?。?）肝癌基因譜的復雜性：基因組的改變；單核苷酸多態(tài)性的基因組相關(guān)性的研究（GWAS）；mRNA表達譜/特征；miRNA表達譜/特征；長(cháng)非編碼RNA表達譜/特征；拷貝數畸變；外顯子突變測序；純合性缺失和雜合子；易位。

　?。?）DNA的表觀(guān)遺傳學(xué)：?jiǎn)?dòng)子甲基化狀態(tài)。

　　關(guān)于肝細胞癌（HCC）的新進(jìn)展

　　1、篩查和診斷

　　肝癌是導致肝硬化患者死亡的主要原因，長(cháng)期無(wú)病生存必須依賴(lài)于肝癌的早期發(fā)現和治療。由于已確定了肝癌的高風(fēng)險人群，所有科學(xué)協(xié)會(huì )都建議對高?；颊哌M(jìn)行定期超聲篩查，如果確診就可以進(jìn)行早期治療。

　　但這限制了肝功能正常（Child-Pugh分級A和B）和無(wú)嚴重合并癥患者的篩查。如果結節達到10毫米，就應該啟動(dòng)診斷過(guò)程。α-甲胎蛋白（AFP）和其他腫瘤標記物不具有用于篩選的臨床價(jià)值。這就需要早期肝癌的新型生物標志物，來(lái)改善目前篩選的成效。

　　即使使用特定的免疫染方法，活檢有假陰性結果（當肝癌≤2公分時(shí)高達40％）。肝硬化出現>10mm結節時(shí)其影像學(xué)表現很像HCC。發(fā)展影像學(xué)診斷標準十分關(guān)鍵。無(wú)論是在MR或CT中觀(guān)察到10毫米內結節，而且結節動(dòng)脈期增強靜脈期減弱，那么可以診斷為肝癌。

　　雖然這方法有很強的特異性，但靈敏度有限。目前的研究著(zhù)眼于發(fā)展新型的成像技術(shù)或肝特異性的增強劑。增強劑的臨床應用不僅要考慮其組織分離情況，還要考慮潛在的毒性。

　　2、治療的選擇和臨床結局的預測因子

　　病人及其家屬希望了解大致的壽命。生存時(shí)間的預測因子包括腫瘤負荷，肝功能和與癌癥相關(guān)的癥狀（例如，性能狀態(tài)（PS），卡氏指數）和治療的反應。巴塞羅那臨床肝癌標準（BCLC）得到廣泛認可，并用于臨床實(shí)踐和科學(xué)研究（圖2）。它將預后和一線(xiàn)治療選擇進(jìn)行分層。非常早期或早期肝癌（BCLCA）患者無(wú)無(wú)血管侵犯應考慮手術(shù)切除，移植或消融。

　　腫瘤大小不是手術(shù)的一個(gè)限制因素，如果HCC尺寸較大，但無(wú)轉移沒(méi)有相關(guān)的并發(fā)癥，手術(shù)切除是一個(gè)好的選擇。BCLCB級患者包括無(wú)癥狀性多灶性肝癌，無(wú)血管侵犯和/或肝外擴散，肝功能正常，那么第一線(xiàn)治療是通過(guò)肝動(dòng)脈進(jìn)行化學(xué)栓塞（TACE）。

　　這種療法最好限制在代償性肝硬化患者中使用，因為失代償期患者在經(jīng)過(guò)治療后病情會(huì )進(jìn)一步加重。

　　理論上，BCLCB期包括一組異質(zhì)性的疾病。然而，重要的是，BCLC標準適用于無(wú)明顯肝臟功能受損的病人。而這些病人如無(wú)嚴重合并癥，必須考慮肝臟移植。Child-Pugh分級常用來(lái)評估肝功能和預期壽命，但是它或MELD評分都不能做出全面的評價(jià)。另外，自發(fā)性細菌性腹膜炎，頑固性腹水，低鈉血癥，腦病發(fā)作都是提示肝硬化終末期的參考指標。

　　因此，即使患者符合Child-Pugh分級B級，肝病專(zhuān)家評估后，可能將此類(lèi)患者分為終末期肝硬化（BCLCD），可以忽略任何抗癌治療。

　　腫瘤負荷的程度同樣具有異質(zhì)性。多灶性肝癌經(jīng)仔細的臨床評估發(fā)現既擴散至雙葉也出現癌癥相關(guān)癥狀，此時(shí)患者應分類(lèi)為BCLCC。這一階段還包括肝外擴散和/或血管浸潤。他們將在索拉非尼治療中受益。

　　最后，終末期患者（BCLCD）是臨床治療的終點(diǎn)。它們的預后極差。這些患者是肝移植的禁忌。

　　生物標志物如AFP，血管內皮生長(cháng)因子，血管生成素2或c–Kit可以作為預后的分層指標。在等待移植的過(guò)程中，AFP的增加與疾病進(jìn)展有關(guān)，預示著(zhù)中晚期肝癌預后較差。因此，研究試驗可以使用這些參數進(jìn)行分層后，隨機化抽樣。

　　組織生物標志物如角蛋白19是更嚴重的疾病的預測因子。疾病進(jìn)展的時(shí)機和類(lèi)型影響治療后的生存，可以作為預測指標。

　　3、治療：目前的挑戰和未來(lái)的展望

　　肝癌的治療目標是提高生存率和生活質(zhì)量。新興技術(shù)是否能改善生存率，作為治療的建議需要大量的研究來(lái)支持。

　　對于那些晚期患者，局部治療手段的開(kāi)發(fā)（消融，栓塞后化療/放療），可能會(huì )誘發(fā)腫瘤壞死，改善存活率和索拉非尼的功效。

　　治療的適應證和應用范圍應該細化，如果患者不適合接受一線(xiàn)治療，那么他們可以接受下一個(gè)階段的治療方案（治療方案遷移概念）。非肝硬化的肝癌治療遵循相同的原則，但療效和結果難以預料。

　　4、要點(diǎn)總結：

　?。?）關(guān)于肝細胞癌（HCC）的新概念

　　肝細胞癌（HCC）是肝硬化患者的主要死因。

　　對于肝癌，不僅每個(gè)病人各有不同，而且同一病人不用部位的腫瘤也各有不同。

　　由于各種潛在的肝臟疾?。ㄎh(huán)境的性質(zhì)）和病人背景，腫瘤的遺傳學(xué)也各有不同。因此，目前沒(méi)有統一的遺傳工具。

　　結合臨床，病理和基因表達數據可能有助于肝癌預后的判斷。但這些數據將如何影響病人的治療選擇仍然未知。

　　由于大多數肝癌是由肝硬化轉化而來(lái)，因此指南推薦對這些高?；颊哌M(jìn)行超聲篩查。當檢測到大于10毫米的結節時(shí)，診斷工作應啟動(dòng)。

　　對于結果預測，治療計劃和研究，推薦使用巴塞羅那臨床肝癌分級（BCLC分期系統）。

　　治療方法的技術(shù)可行性，不能改善病人的生存率。治療的有效性評價(jià)應該考慮治療和不治療之間的生存率差異。（有利原則）

　　肝移植的時(shí)代——肝癌的手術(shù)治療

　　在傳統的觀(guān)念中，肝切除和肝移植（LT）往往作為單獨的治療手段。所謂的“外科治療”肝細胞癌。但這是一個(gè)有爭議的定義，沒(méi)有一個(gè)具體臨床名稱(chēng)。肝癌切除和肝移植的臨床效果難以概括，因為沒(méi)有任何一個(gè)外科模式可以適合所有肝癌。個(gè)人的意向是進(jìn)行的手術(shù)的關(guān)鍵因素。

　　肝癌切除和肝移植的5年生存率可達60-80%。它可以作為早期肝癌，且肝功能正?；颊叩牡谝贿x擇。這里討論了4個(gè)基本問(wèn)題。

　　1、肝移植的決策

　　在美國和歐洲，等待肝臟移植的患者大大超出了肝臟的供應量。移植申請單上只有不到三分之一的病人接受了肝移植。

　　隨著(zhù)肝癌患者的逐步增加，將肝臟給肝癌患者，還是給非癌癥患者的決策十分困難。米蘭標準（MC）實(shí)施后，接受肝移植患者中，肝癌患者的比例在歐洲和世界范圍內約27％，高峰時(shí)超過(guò)40％。因此，要加強輪候名單管理（表1）。MELD評分可以準確地預測肝硬化的短期臨床結局。對病重者的肝移植允許優(yōu)先級策略。

　　反之，腫瘤呈現一定的異質(zhì)性，治療反應的變異性妨礙了對疾病進(jìn)展，移植的有效性和生存率進(jìn)行準確的預測。一直主張使用復雜的統計模型，但爭議仍然存在，反對者稱(chēng)沒(méi)有方法可以普遍適用。

　　2、肝癌的肝移植標準

　　肝癌的肝移植標準在不同的地區各有不同。然而，米蘭標準（MC）是病人選擇的基準，是其他標準的基線(xiàn)（表3）。Meta分析證實(shí)了MC（單個(gè)肝癌≤5厘米或HCC≤3結節且≤3厘米，影像學(xué)分期無(wú)大血管侵犯）具有生存優(yōu)勢（HR1.7）和低風(fēng)險。

　　盡管如此，MC還是太保守，需要擴大該標準的范圍。舊金山大學(xué)標準（UCSF）已得到部分驗證，但它與MC有顯著(zhù)的重疊。只擴大了≈5％。

　　有研究隨訪(fǎng)了超過(guò)1500例因腫瘤而進(jìn)行肝移植手術(shù)的患者。研究發(fā)現患者預后判斷可能是個(gè)性化的。腫瘤負荷越大，移植后的預期生存期越短。肝移植后的臨床結局與腫瘤大小和數量的不同組合有關(guān)。因此，無(wú)微血管侵襲的肝癌患者有一個(gè)“最大值為7”的準則。這種“最大值為7”病理建議已經(jīng)得到了部分證實(shí)。但還需前瞻試驗進(jìn)一步證實(shí)。

　　在移植名單上的病人由于肝癌的進(jìn)展而失去了肝移植的機會(huì )。肝癌切除術(shù)，消融術(shù)，經(jīng)動(dòng)脈栓塞術(shù)和放療可以減緩肝移植前的疾病進(jìn)展。但缺乏有力的證據。

　　雖然這種等待的風(fēng)險可以通過(guò)優(yōu)先政策來(lái)解決，但非腫瘤患者的疾病進(jìn)展（不受控制的肝功能衰竭或死亡）與肝癌患者的進(jìn)展（即腫瘤進(jìn)展和無(wú)效治療）是不同的。這就需要一個(gè)相對公平的器官移植選擇標準。

　　對肝癌患者的過(guò)度優(yōu)先級會(huì )導致移植后腫瘤復發(fā)的增加。為了更好地平衡移植前和移植后期望，肝癌患者移植標準和識別高風(fēng)險患者是目前亟待解決的問(wèn)題。

　　在這方面，AFP呈現出預測病人預后的能力。在一個(gè)大型的多中心法國研究中，把AFP加入到長(cháng)期臨床結果的預后評分模型中可以大大改善MC的預測性能。AFP也可以作為肝移植選擇標準的一部分。AFP（尤其是>400ng/mL）結合總腫瘤體積（TTV）具有良好的長(cháng)期預后預測能力。

　　在一般情況下，AFP>200ng/mL的肝癌病人臨床結局較差。

　　未來(lái)的任何擴展標準的應維持整體5年生存率≥50％。然而，適合肝移植患者的增加，會(huì )提升器官需要量，延長(cháng)等待時(shí)間。顯然，如果不考慮器官短缺的問(wèn)題，肝移植可以成為肝癌患者的最佳選擇。

　　3、肝移植前肝癌降級：真正的好處或者只是另一個(gè)選擇性工具？

　　“降級”的定義為肝移植前改善HCC病情，以滿(mǎn)足肝移植的要求。“可接受”的標準為降級的肝移植預計生存壽命與那些符合移植條件的未降級患者相似。這樣復雜的定義反映了降級的好處，同時(shí)代表了這一治療的原則：通過(guò)治療，獲得一個(gè)更有利的腫瘤移植的機會(huì )。

　　肝動(dòng)脈栓塞化療是最適用于降級的治療方式，其次是射頻消融（RFA），肝動(dòng)脈栓塞放療與手術(shù)切除。大多數方法使用米蘭標準作為降級的終點(diǎn)事件，并保持至少3-6個(gè)月。但目前缺乏可重復的，有效的驗證方法，基線(xiàn)分期，降期評估，阻止了這些方法在指南中運用。

　　4、移植后的隨訪(fǎng)和治療

　　肝移植后應進(jìn)行何種檢查，以便及時(shí)發(fā)現并治療肝癌的復發(fā)，目前沒(méi)有明確的建議。肝癌切除后肝癌早期復發(fā)的預后比比晚期要差。而且肝癌的治療也需要個(gè)體化。因腫瘤穿刺診斷或消融引起的腫瘤播種可成功切除，長(cháng)期無(wú)病生存率高。

　　回顧性研究表明，手術(shù)切除復發(fā)腫瘤是有益的。最近的報告指出：對于移植后，無(wú)法治療的肝癌病人，相對于歷史數據，索拉非尼治療有積極的療效。但治療的具體效果未知的。

　　5、極早期肝癌的治療方法

　　肝移植和手術(shù)切除為是極早期肝癌的最有效治療手段。在過(guò)去的幾十年里，出現了多種效果良好的治療措施。目前的研究表明代償期肝硬化的極早期肝癌患者（單個(gè)腫瘤<2厘米大小的；T1期）使用非移植治療，長(cháng)期結果良好。這導致手術(shù)治療變得不是很重要。極早期腫瘤可以在一段時(shí)間周期內可以保持休眠狀態(tài)，它們的倍增時(shí)間可能超過(guò)10-20個(gè)月。

　　在這個(gè)前提下，手術(shù)切除和消融可取得良好的生存率，5年生存期為60-70％。雖然目前沒(méi)有大型的研究比較肝癌切除和消融的療效。但已有研究表明消融術(shù)對于極早期肝癌沒(méi)有明顯的益處，且費用巨大。

　　對于小腫瘤，我們無(wú)法選擇應該采用消融術(shù)，切除術(shù)還是肝移植。肝癌復發(fā)情況，患者的狀況，腫瘤的狀態(tài)和治療方法的適用性都很重要。有的指南建議消融術(shù)作為腫瘤復發(fā)病人等待肝移植的一種手段。

　　而另一些指南建議手術(shù)切除作為第一選擇。病理學(xué)檢查發(fā)現如果有微血管浸潤，可采取LT。但是對于極早期肝癌的治療選擇仍需大型的臨床試驗。

　　6、要點(diǎn)：

　?。?）肝癌患者的肝移植療法

　　目前沒(méi)有一個(gè)單一的治療方法可能適合所有的肝細胞肝癌（HCC）患者?；颊咦陨淼奶攸c(diǎn)對于臨床治療的選擇至關(guān)重要。

　　MELD評分可以很好地預測終末期肝硬化的生存率，但HCC缺乏良好的預測模型，適用于各種治療手段和肝移植。

　　目前器官分配的原則是基于移植后的效果最大化（實(shí)用性原則）。有利原則有助于避免非常早期（尺寸小于2厘米）和晚期腫瘤的無(wú)用移植。

　　與其它標準相比，米蘭標準仍然是選擇病人的標準。有專(zhuān)家提出要適度地擴大這一標準（加利福尼亞大學(xué)或up-to-7標準），如果器官的供應量允許。

　　肝移植前，腫瘤降期是可能的。根據傳統的米蘭標準，如果腫瘤負荷減少，5年生存率與可以與不需要降級的肝移植相媲美。

　　肝癌的非外科療法

　　1、局部治療

　　局部治療的目的是誘導腫瘤壞死，而腫瘤壞死是評估治療效果的常規腫瘤學(xué)標準。RECIST標準與壞死相比并不能詳盡地反應腫瘤負荷的減少。消融的目標是達到超聲，CT或MRI增強部分的完全緩解。相比之下，考慮到殘余腫瘤組織的存在，TACE很少能實(shí)現完全的療效。

　　碘油度（一種油性增強劑，在常規TACE注入阻塞動(dòng)脈的明膠海綿前使用）的堆積不能準確反應腫瘤壞死。EASL標和mRECIST的后續發(fā)展考慮到用動(dòng)態(tài)CT或MRI來(lái)評估腫瘤的壞死程度。腫瘤壞死程度與消融或TACE的療效有關(guān)。

　　腫瘤在消融后可以完全壞死沒(méi)有任何爭議，但如果腫瘤存在多發(fā)病灶，量化局部壞死具有相當的挑戰性，如果進(jìn)行全身治療，這更為復雜。這也是在治療前談話(huà)中要著(zhù)重強調的一點(diǎn)。

　　2、消融

　　射頻消融（RFA）現在是消融的一線(xiàn)技術(shù)。乙醇注射液雖然局部控制效應較低但當腫瘤的殘留活組織較小，或者腫瘤的位置較尷尬時(shí)，乙醇還是有一定的作用。這兩種技術(shù)在治療單個(gè)腫瘤≤2cm時(shí)，都達到相同的有效性和生存率。腫瘤<3厘米時(shí)，消融的療效可以與外科手術(shù)的療效相媲美。

　　因此，這兩種方法可能會(huì )視為首選方案，但必須考慮到年齡/相關(guān)合并癥和腫瘤的位置。當肝癌>3厘米，或出現多發(fā)性病灶時(shí)，這兩種方法的失敗率上升。在這種情況下，應建議手術(shù)切除或化學(xué)栓塞聯(lián)合消融療法。但目前的數據不支持這一現象。聯(lián)合治療的療效還有待驗證。

　　消融后的復發(fā)率與手術(shù)切除后的復發(fā)率相似，雖然手術(shù)切除能達到更好的局部控制。不幸的是，目前還沒(méi)有有效的方法，減少復發(fā)的風(fēng)險?？共《局委熆裳泳廐BV病人出現繼發(fā)性肝癌的時(shí)間。

　　3、經(jīng)動(dòng)脈化學(xué)栓塞（TACE）和經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞法（TARE）

　　肝癌主要由動(dòng)脈血管供應營(yíng)養物質(zhì)，通過(guò)選擇性地注射抗癌藥物，可以治療腫瘤。TACE結合了選擇性動(dòng)脈栓塞與化療藥物的注射。累積Meta分析已確認TACE可以作為BCLC乙級病人的一線(xiàn)選擇。排除那些失代償期肝硬化的病人，選擇適當的技術(shù)還有在肝功能衰竭和缺乏治療反應時(shí)停止TACE治療，導致患者的中位生存期已超過(guò)4年。

　　當患者出現多灶性病變或符合肝移植的擴展標準，醫生可以以這個(gè)數字為基準與患者討論手術(shù)的好處。通過(guò)使用藥物洗脫珠，患者的耐受性得到改善。這種珠子可以阻塞動(dòng)脈血管讓化療藥物慢慢釋放。這增強了局部藥物的濃度，減少了全身治療的副作用。

　　由于動(dòng)脈阻塞會(huì )誘導血管生長(cháng)因子的釋放，TACE應聯(lián)合抗血管生成藥物如索拉非尼。雖然這種組合是安全的，但其增強腫瘤應答和/或延緩腫瘤進(jìn)展功效并未得到證實(shí)。事實(shí)上，索拉非尼聯(lián)合TACE治療的次序還未確定。

　　TARE與TACE不同。它的作用不是基于阻塞動(dòng)脈，而是通過(guò)釔玻璃或樹(shù)脂球發(fā)射β射線(xiàn)進(jìn)行局部放射。這一療法具有良好的耐受性。不同人群的隊列研究表明，它與TACE和索拉非尼聯(lián)合治療的療效相似。特別是在門(mén)靜脈血栓形成（PVT）病人中。目前正在進(jìn)行的臨床隨機對照試驗包括：TARE作為一線(xiàn)治療方案與索拉非尼的對比，作為二線(xiàn)治療方案與安慰劑的對比。

　　4、全身治療和療效的評價(jià)標準

　　索拉非尼是目前唯一有效的全身性藥物，這是一種口服的多激酶抑制劑，具有抗血管生成和抗增殖作用，已被證明可以改善患者的生存率。兩個(gè)隨機對照試驗證實(shí)了索拉菲尼的安全性，并能將患者的生存率顯著(zhù)提高30％。索拉非尼的成功修改了癌癥治療的原則。

　　按照傳統的RECIST標準，癌癥患者需要減少腫瘤負荷，才能改善患者的生存率。但索拉菲尼并不需要。它增強了致腫瘤進(jìn)展時(shí)間（TTP）作為評價(jià)療效標準的效用，質(zhì)疑了由于單純的放射學(xué)進(jìn)展而中斷治療。然而，腫瘤進(jìn)展的停止是有限的和不均勻的。目前迫切需要確定生物標志物或開(kāi)發(fā)功能成像技術(shù)，以預測療效。

　　如上面所提到的，mRECIST建議評估腫瘤壞死情況（如果存在）和TTP估計療效的方法需要前瞻性試驗的驗證。實(shí)際上，影像學(xué)上的改變不能直接反應生存率的改變。TTP是內容豐富，但它需要加以完善，因為并非所有的腫瘤影像學(xué)進(jìn)展都會(huì )導致生存率受損。

　　在隨機對照試驗，二線(xiàn)治療方案brivanib與安慰劑的對比發(fā)現患者的TTP得到顯著(zhù)改善，但生存率沒(méi)有。臨床上的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）也可能會(huì )產(chǎn)生誤會(huì )。在舒尼替尼和索拉非尼對比的試驗中，兩種的PFS相似，但舒尼替尼的生存率較差。

　　如果腫瘤負荷，TTP和PFS都是不可靠的，這就要求我們開(kāi)發(fā)新的工具來(lái)確定藥物的早期功效。目前我們使用的預測干預后生存率的數據（從手術(shù)到全身治療）是基于從試驗開(kāi)始到特殊處理這一段時(shí)間。

　　目前沒(méi)有關(guān)于肝癌患者正常的病情進(jìn)展情況的評價(jià)工具。手術(shù)后復發(fā)對生存率有影響，但具體的影響是什么，不得而知。這就需要大量的研究。

　　到目前為止，沒(méi)有任何的治療方案和聯(lián)合方案可以超過(guò)索拉非尼。目前正在進(jìn)行的第3階段臨床試驗在測試舒尼替尼，linifanib，brivanib，或索拉非尼與厄洛替尼的組合在二線(xiàn)治療中的作用。索拉非尼和化療或新型方法的組合可以豐富治療的選擇。高C-met表達的患者使用tivantinib治療有良好的療效。

　　目前正在對其應用于2線(xiàn)治療進(jìn)行大型3期臨床試驗。免疫方法治療癌癥也是一種潛在的治療手段。

　　5、要點(diǎn)：

　?。?）肝癌的非外科療法

　　局部治療的目的在于誘導腫瘤壞死，但壞死不等于腫瘤負荷的減少。EASL標準和mRECIST標準都考慮了腫瘤壞死，可以指導治療反應的評估。

　　腫瘤直徑＜3cm時(shí)，消融術(shù)可以與外科手術(shù)相媲美。根據年齡、合并癥及腫瘤位置可以作為一線(xiàn)治療手段。

　　經(jīng)動(dòng)脈栓塞（TACE）是肝癌中期患者（巴塞羅那臨床肝癌（BCLC）分級B級）的一線(xiàn)選擇?；颊叩南拗菩赃x擇和適當的技術(shù)使患者的生存周期延長(cháng)。對于那些多發(fā)性病灶的患者，可能優(yōu)于外科手術(shù)。

　　由Y90微球進(jìn)行局部放療可以獲得TACE和索拉非尼相似的生存率，尤其是在門(mén)靜脈血栓形成時(shí)。臨床隨機試驗正在進(jìn)行中。

　　索拉非尼是目前唯一改善病人生存率的全身性化療藥物，且安全性強。

　　索拉非尼治療的有效性證明，癌癥患者的生存率可以在不減少腫瘤負擔的情況下增加。疾病進(jìn)展所需時(shí)間（TTP）作為評價(jià)治療措施的有效性有待改進(jìn)和驗證。

　　進(jìn)展后生存率（PPS）是接受序貫療法患者的相關(guān)參數。它受進(jìn)展的模式以及肝功能損害和存在的癥狀影響。所有這些參數都應該在試驗設計和分析時(shí)考慮到。

　　總之，目前HCC的診斷和治療已經(jīng)發(fā)生了重大的變化。但愿，降低風(fēng)險因素影響的預防劃，早期診斷和更有效的治療最終會(huì )導致肝癌相關(guān)性死亡的大幅減少，讓肝癌不再是癌中之王。