2015中國慢乙肝防治指南更新要點(diǎn)解讀
本指南是為規范慢性乙型肝炎（CHB）的預防、診斷和
抗病毒治療而制訂，旨在幫助臨床醫生在慢性乙型肝炎診斷、預防和抗病毒治療中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問(wèn)題。因此，臨床醫生在面對某一患者時(shí)，應在充分了解有關(guān)本病的最佳臨床證據、認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的專(zhuān)業(yè)知識、臨床經(jīng)驗和可利用的醫療資源，制定全面合理的診療方案。
乙肝流行病學(xué)數據
最早1995年全國流調HBsAg攜帶率為9.74%，2006年為7.18%，最新的2014年流調針對30歲以下人群，據我國CDC報告，1-4歲、5-14歲和15-29歲人群HBsAg檢出率分別為0.32%、0.94%和4.38%，相比有大幅度下降，也是我國乙肝防控取得的重大成就。另外，研究人員發(fā)現鈉離子-?；悄懰?協(xié)同轉運蛋白（NTCP）是HBV感染所需的細胞膜受體。在實(shí)驗室診斷和臨床診斷方面，強調了乙肝難治的原因—HBV復制模板cccDNA，HBsAg消失后，仍可在肝臟檢測到；基線(xiàn)抗HBc抗體的定量預測治療的療效；血清HBsAg定量預測疾病進(jìn)展、療效及預后；無(wú)創(chuàng )診斷技術(shù)包括APRI、FIB-4和瞬時(shí)彈性成像。
治療目標
最大限度地長(cháng)期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎性壞死及肝纖維化，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(cháng)生存時(shí)間。
在治療過(guò)程中，對于部分適合的患者盡可能追求CHB的臨床治愈，即停止治療后持續的病毒學(xué)應答，HBsAg消失，并伴有ALT復常和肝臟組織學(xué)的改善。
治療終點(diǎn)
理想—HBeAg陽(yáng)性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得
持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉換
滿(mǎn)意—HBeAg陽(yáng)性患者，停藥后獲得持續的病毒學(xué)應答，ALT復常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續的病毒學(xué)應答和ALT復常
基本—如無(wú)法獲得停藥后持續應答，抗病毒治療期間長(cháng)期維持病毒學(xué)應答（HBVDNA檢測不到）
抗病毒治療適應證
治療前，強調動(dòng)態(tài)評估，對于HBeAg陽(yáng)性、ALT升高患者，可以考慮觀(guān)察3~6個(gè)月，如未發(fā)生自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉換，且ALT持續升高，再考慮開(kāi)始抗病毒治療。
持續HBVDNA陽(yáng)性，達不到推薦治療標準的，觀(guān)察年齡縮小到大于30歲
持續HBV陽(yáng)性的肝硬化患者，應積極抗病毒治療
需要特別提醒的是，在開(kāi)始治療前應排除合并其他病原體感染或
藥物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意應用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。
干擾素治療的方案及療效
長(cháng)效干擾素相對于普通干擾素能取得較高的HBeAg血清轉換率、HBVDNA抑制劑生化學(xué)應答率。
對HBeAg陰性CHB患者（60%為亞洲人）用PegIFN-α-2a治療48周，停藥隨訪(fǎng)24周時(shí)HBVDNA<2000IU/mL的患者為43%，停藥后隨訪(fǎng)48周時(shí)為42%；HBsAg消失率在停藥隨訪(fǎng)24周時(shí)為3%，停藥隨訪(fǎng)至3年時(shí)增加至8.7%，停藥5年增加至12%。
有研究顯示延長(cháng)PegIFN-α療程至2年可提高治療應答率，但考慮延長(cháng)治療帶來(lái)的更多不良反應和經(jīng)濟負擔，從藥物經(jīng)濟學(xué)角度考慮，現階段并不推薦延長(cháng)治療。
PegIFN-α與NAs聯(lián)合或序貫治療
PegIFN-α與NAs聯(lián)合治療對療效的提高不確切，未能顯著(zhù)改善停藥后的持久應答。
使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫PegIFN-α，較NAs單藥在HBe血清學(xué)轉換及HBsAg下降有一定優(yōu)勢。
然而，上述二項研究中序貫使用PegIFN治療可能帶來(lái)的更多不良反應和更大的經(jīng)濟負擔，因此需從藥物經(jīng)濟學(xué)角度進(jìn)一步評估。
NAs治療中預測療效和優(yōu)化治療
應用NAs治療CHB，強調首選高耐藥基因屏障的藥物；如果應用低耐藥基因屏障的藥物，應該進(jìn)行優(yōu)化治療以提高療效和減少耐藥性產(chǎn)生。
治療24周病毒學(xué)應答情況可預測其長(cháng)期療效和耐藥發(fā)生率，即NAs治療CHB的路線(xiàn)圖概念，并因此進(jìn)行優(yōu)化治療。
優(yōu)化治療可以提高療效減少耐藥的發(fā)生，但總體耐藥發(fā)生率仍高于ETV和TDF（非頭對頭比較）。
NAs耐藥的預防和處理
1、嚴格評估患者是否需要抗病毒治療
2、治療慢乙肝NAs的選擇：優(yōu)先推薦ETV或TDF
3、治療過(guò)程定期檢測HBVDNA，發(fā)生耐藥時(shí)進(jìn)行基因型耐藥的檢測并給予挽救治療
核苷（酸）類(lèi)藥物治療副作用
替諾福韋酯（TDF）：長(cháng)期使用警惕腎功能不全或低磷性骨病
阿德福韋酯（ADV）：長(cháng)期使用警惕腎功能不全或低磷性骨病
替比夫定（LDT）：LDT禁止與IFN-α類(lèi)合用避免引起末梢神經(jīng)病
2015年版《中國慢性乙型肝炎防治指南》的推薦意見(jiàn)如下：
流行病學(xué)和預防
推薦意見(jiàn)1：對HBsAg陽(yáng)性母親的新生兒，應在出生后24h內盡早（最好在出生后12h內）注射HBIG，劑量應≥100IU，同時(shí)在不同部位接種10μg重組酵母乙型肝炎疫苗，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著(zhù)提高阻斷
母嬰傳播的效果（A1）
推薦意見(jiàn)2：對新生兒時(shí)期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進(jìn)行補種，劑量為10μg重組酵母或20μgCHO重組乙型肝炎疫苗（A1）
推薦意見(jiàn)3：新生兒在出生12h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽(yáng)性母親的哺乳（B1）
推薦意見(jiàn)4：對免疫功能低下或無(wú)應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無(wú)應答者可再接種1針60μg或3針20μg重組酵母乙型肝炎疫苗，并于第2次接種乙型肝炎疫苗后1-2個(gè)月檢測血清中抗-HBs，如仍無(wú)應答，可再接種1針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗（A1）。
抗病毒治療
HBeAg陽(yáng)性CHB患者
藥物選擇：
推薦意見(jiàn)5：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PegIFN（A1）。對于已經(jīng)開(kāi)始服用LAM、LdT或ADV治療的患者，如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。
推薦療程：
推薦意見(jiàn)6：NAs的總療程建議至少4年，在達到HBVDNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg血清學(xué)轉換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復查1次）仍保持不變者，可考慮停藥，但延長(cháng)療程可減少復發(fā)（B1）。
推薦意見(jiàn)7：IFN-α和PegIFN-α的推薦療程為1年，若經(jīng)過(guò)24周治療HBsAg定量仍>20,000IU/mL，建議停止治療（B1）。
HBeAg陰性CHB患者
藥物選擇：
推薦意見(jiàn)8：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或PegIFN（A1）。對于已經(jīng)開(kāi)始服用LAM、LdT或ADV治療的患者：如果治療24周后病毒定量>300copies/ml，改用TDF或加用ADV治療（A1）。
推薦療程：
推薦意見(jiàn)9：NAs治療建議達到HBsAg消失且HBVDNA檢測不到，再鞏固治療1年半（經(jīng)過(guò)至少3次復查，每次間隔6個(gè)月）仍保持不變時(shí)，可考慮停藥（B1）。
推薦意見(jiàn)10：IFN-α和PegIFN-α的推薦療程為1年。若經(jīng)過(guò)12周治療未發(fā)生HBsAg定量的下降，且HBVDNA較基線(xiàn)下降<2Log10，建議停用IFN-α，改用NAs治療（B1）。
代償期和失代償期乙型肝炎肝硬化
推薦意見(jiàn)11：對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV或TDF（A1）。IFN-α有導致肝功能衰竭等并發(fā)癥的可能，因此禁用于失代償性肝硬化患者，對于代償性肝硬化患者也應慎用。（A1）
特殊人群管理
推薦意見(jiàn)12：經(jīng)過(guò)規范的普通IFN-α和PegIFN-α治療無(wú)應答的患者，可以選用NAs再治療。在依從性良好的情況下，對于使用耐藥基因屏障低的NAs治療后原發(fā)無(wú)應答或應答不佳的患者，應及時(shí)調整治療方案繼續治療。（A1）
推薦意見(jiàn)13：對于所有因其他疾病而接受化療、免疫抑制劑治療的患者，在起始治療前都應常規篩查HBsAg、抗-HBc和HBVDNA，在開(kāi)始免疫抑制劑及化療藥物前一周開(kāi)始應用抗病毒治療，優(yōu)先選擇ETV或TDF。對HBsAg陰性、抗HBc陽(yáng)性者，若使用B細胞單克隆抗體等，可以考慮預防使用抗病毒藥物。（A1）
推薦意見(jiàn)14：對于HBV合并HIV感染者，若CD4+T淋巴細胞≤500/μL時(shí)，無(wú)論CHB處于何種階段，均應開(kāi)始針對艾滋病的聯(lián)合抗病毒治療（ART），優(yōu)先選用含有TDF加LAM，或TDF加恩曲他濱（FTC）方案。（A1）
推薦意見(jiàn)15：對HBsAg陽(yáng)性或HBVDNA陽(yáng)性的急性、亞急性和慢加急性肝功能衰竭患者應盡早應用NAs抗病毒治療，建議選擇ETV或TDF（A1）。
推薦意見(jiàn)16：對HBVDNA陽(yáng)性的HCC患者建議應用NAs抗病毒治療，并優(yōu)先選擇ETV或TDF治療（A1）。
推薦意見(jiàn)17：對于移植前患者HBVDNA不可測的HBV再感染低風(fēng)險患者，可在移植前予ETV或TDF治療，術(shù)后無(wú)需使用HBIG（B1）。對于移植肝HBV再感染高風(fēng)險患者，肝移植后主要抗病毒方案為NAs聯(lián)合低劑量HBIG，其中選擇ETV或TDF聯(lián)合低劑量HBIG能更好地抑制肝移植術(shù)后乙型肝炎復發(fā)（A1）。
推薦意見(jiàn)18：妊娠期間乙型肝炎發(fā)作患者，ALT輕度升高可密切觀(guān)察，肝臟病變較重者，在與患者充分溝通并權衡利弊后，可以使用TDF或LdT抗病毒治療（A1）。
推薦意見(jiàn)19：對于抗病毒治療期間意外妊娠的患者，如應用IFN-α治療，建議終止妊娠（B2）。若應用的是妊娠B級藥物（LdT或TDF）或LAM，治療可繼續；若應用的是ETV和ADV，需換用TDF或LdT繼續治療，可以繼續妊娠（A1）。
推薦意見(jiàn)20：為進(jìn)一步減少HBV母嬰傳播，免疫耐受期妊娠中后期HBVDNA>2×106IU/mL，在充分溝通知情同意基礎上，可于妊娠第24-28周開(kāi)始給予TDF、LdT或LAM，建議于產(chǎn)后1-3個(gè)月停藥，停藥后可以
母乳喂養（B1）。
推薦意見(jiàn)21：對于兒童進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應及時(shí)抗病毒治療，但需考慮長(cháng)期治療安全性及耐藥性問(wèn)題。1歲以上兒童可考慮IFN-α治療。2歲以上可選用ETV治療，12歲以上可選用TDF治療（A1）。
推薦意見(jiàn)22：對于己經(jīng)存在腎臟疾患及其高危風(fēng)險的CHB患者，應盡可能避免應用ADV或TDF。對于存在腎損害風(fēng)險的CHB患者，推薦使用ETV或LdT治療（B1）。
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